191661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-ß-acilamido-3-cefem-4-karbonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
191 661 2 d) 3-( 1,2,3-tiadiazol 5 il-tio -metilj 7/3- {{2S)-2-(2-BOC- amino-tiazol-4-il)-2-formamido -acetamido\3-cefem - 4- karbonsav-difenil-metil-észter 4 ,96 g (0,0i mól) 3-{ 1,2 ,.3-tiadiazoló -il-tio -metil)-7/3- amino-3-cefein-4-karbonsav-difenil-inetil-észter, 3,01 g (0,01 mól) (2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamidoecetsav és 1,80 g (0,0012 mól) 1 -hidroxi-benztriazol (körülbelül 10% vizet tartalmaz) 75 ml tetrahidrofuránnal készített és -5 °C-ra hűtött oldatához 10 père alatt 2,27 g (0,011 mól) diciklo-hexil-karbodiimid 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át keverjük 0 °C és 5 órán át szobahőmérsékleten, majd szűrjük, és aszürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és jéghideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát -oldat között megoszlatjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanol-etil-acetát elegyből kristályosítjuk át, így a címvegyületet nyerjük, mely 164 -166 4C-on felhabzás közben olvad. Ez a termék azonos a lOd. példában leírt eljárás szerint előállított S-címvegyülettel. 11. példa ( 2S)-2-( 2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-ecetsav 21,09 g (0,07 mól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il> 2 fcrmamido-ecetsav 250 ml metanollal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 8,48 g (0,07 mól) S(—)-l-fenil-etil-amin 50 ml metanollal készített oldatát adjuk Már körülbelül 2 perc múlva kristályosodás lép fel. A keletkezett kristálypépet még egy fél órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután szűrjük, a szüredeket kétszer 50 -50 ml metanollal mossuk, a (2S)-2-(2- BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-ecetsav nyers S(-)- 1-fenil-eíil-amrnóniumsóját 400 ml etanolban szuszpendáljuk, 15 percen át visszafoíyatás közben forraljuk, szobahőmérsékleten hűtjük, majd szűrjük. A szüredéket 100 ml hideg etanollal mossuk. Az S(-)-l-fenil-etil-ammónium (2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetát nagy vákuumban 60 °C-on történő szárítás után 201- 202 °C-on olvad. 11,5 g ilyen sót erős keverés közben 186 ml víz, 37 ml 1 n sósav és 310 ml 9 :1 arányú etil-acetát-metanol elegy között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist háromszor 50-50 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kétszer kristályosítjuk át 200-200 ml acetonitrilből. Nagyvákuumban 60 °C-on történő szárítás után a címvegyületet kapjuk, amely 115—120 °C-on olvad bomlás közben. [a] = +169,9 ± 1,8 °C (0,562 %, metanolban). 12. példa a) 3-( 1 H-l, 2,3-triazol-4(5j-il-tio-metif)- 7/3- [(2R,Sj- 2-(2-amino-tiazol)-4-ilj-2-formamido-acetamido\-3- cefem-4-karbonsav-nátriumsó 0,53 g (0,695 mól) 3-(lH-l,2,3-triazoI-4(5)-íl-tio-metil)-7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acstamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 2 ml anizol és 10 ml trifluor-ecetsav elegyében fél órán át keverünk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet legfeljebb 30 °C-on, vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékhoz körülbelül 30 ml étert adunk, keverés közben csapadék képződik, melyet szűrünk, éterrel mosunk, szárit úrik, majd 4 ml metanol és 2 ml víz elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzió pH-ját 1 n nátrium-hidro;dd-oldattal 7,2 értékre állítjuk, a keletkezett oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot pedig egy adszorbergyantán, például Amberlit ER-180® adszorbergyantán kromatografáljuk. Először vízzel, majd 92,5 :7,5 arányú víz izopropanol eleggyel eluálunk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk és nagyvákuumban Liofrlizáljuk. A keletkezett a) cimvegyület 6,2% vizet tartalmaz. [a] = -27 ÔC ± 1 °C (0,537%, vízben); IR(nujol): 3305, 3192, 1760, 1670, 1600, 1518. b) 3-(lH-l,2,3-triazol-4(5)-il-tio-metil)-7ß-[(2R,S)-2- (2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido\-3- cefem-4-karbomav-difenil-metil-észter 0,301 g (0,001 mól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4- íl)-2-formamido-ecetsav, 0,48 g (0,001 mól) 3-(lH-l,2,3- triízol-4(5)-il-tio-metil)-7/3-ainino-3-cefem-4-karbosav-difeníl-metil-észter és 0,18 g (0,0012 mól) 1-hidroxi-benztriazol (körülbelül 10% vizet tartalmaz) 7,5 ml tetrahidrofuránnal készített és —5 °C-ra hűtött oldatához 0,226 g (0,0011 mól) diciklo-hexil-karbodiimid 5 mi tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakció elegyet egy órán át 0 °C-on és 5 órán át szobahőhőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szörletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, a szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonátí oldattal, és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,04-0,063 mm szemcsenagyságú szihkagélen Flash-kromatografálással tisztítjuk. Etilaceráttal eluálva a nyers címvegyületet nyerjük. 13. példa a) 3-azido-metil-7ß-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)- 2formamido-acetamido\3<efem-4-karbonsavnítriumsó A 12a. példában leírt eljáráshoz hasonlóan kiindulási anyagként 0,4 g 3-azido-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC- ammo-tiazol-4-il)-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert alkalmazva az a) címvegyületet nyerjük, mely 6,2 % vizet tartalmaz. [a] = +76+ 1 C (0,415 %, vízben); IR(nujol): 3310, 3195, 2112, 1765, 1672, 1610, 1520. b) 3-azido-metil-7ß-l(2R)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- fcrmamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátrinmsó A 12a. példában leírt eljáráshoz hasonlóan kiindulási anyagként 0,8 g 3-azido-metil-7/3-[(2R)-2-(2-BOC-aminoüazol-4-il)-2-formamido-acetanúdo]-3-cefem-4-karbonsav-15 5 10 15 ! 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85
