191652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás észterezett láncot hordozó difenil-azometin-származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 652 2 Táblázat (folytatás) Vegyület Xr x2 x3 R R' n Op. (°C) vagy nD (törésmutató) 71. 5-Cl 4—Cl H n—C3H7-(CH2)20-C2H5 5 ng-5 = 1,5554 72. 5-Cl 4—CH3 H n—C3H7-ch3 4 Op.= 73-74 73. 5-Cl 4-Cl H n—C3H7 —(CH2)2-OCH3 „ ' 5 nTM* =* 1,5634 74. 5-Cl 4—CH3 H n—C3H7-c2h5 4 Op.= 62-63 75. 5-Cl 4—Cl H n—C3H7 í-C3H7 4 Op.= 55-56 76. 5-Cl 4-CH3 H n—C3H7-c2h5 3 ng = 1.5635 77. 5-Cl 4—Cl H-ch3-(CH2)2OC2Hs 5 ng = 1,5558 78. 5-Cl 4—Cl H-ch3-CH(CH3)CH2OCH3 3 Op.= 55-56 79. 5-Cl 4-CH3 11 n—C3H7-ch3 5 Op.= 31-32 80. 5-Cl 4-Cl H-ch3-(CH2)2OC2Hs 4 ng = 1,5600 81. 5-Cl 4-Cl H-ch3-(CH2)3OC2Hs . 3 njp = 1,5650 82. 5-Cl 4—Cl H-ch3-(CH2)2CH-(OCH3)-CH3 3 ng = 1,5653 83. 5—Cl 4—CH3 H n—C3H7-(CH2)2OC2H5 4 ng = 1,5042 84. 5-Cl 4—Cl H-ch3-ch2coch3 3 Op.= 78,2 85. 5-Cl 4-CH3 H-ch3-ch3 4 Op.= 70-71 86. 5-Cl 4 CH3 H-ch3-ch3 5 Op.= 40-41 87. 5- Cl 4—C2Hs H-c2h5-ch3 5 ng = 1,5693 88. 5—Cl 4-C2Hs H —C2H5-ch3 4 ng = 1,5722 89. 5-Cl 4—Cl H-c2h5-ch3 4 Op.= 70-71 90. 5-Cl 4—Cl H-c2h5-ch3 5 ng = 1,5799 A találmány szerinti vegyületeken farmakológiai próbákat végzünk a központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk kimutatása céljából. A heveny mérgezőképességet egéren határozzuk meg orális úton. Az LDS0 érték (a halálos dózis 50%-a), 35 amely az állatok 50 %-ának pusztulását okozza, nagyobb 1000 mg/kg-nál. A vegyületek görcsoldó hatását egéren a bikukullinnal indukált mortalitás antagonizálása alapján mutatjuk ki. 40 A bikukullin viszonylag szelektíven blokkolja a posztszinaptikus receptorokat (GABA = gamma-amino-vajsav); görcsöt és halált okozó hatását az agy GABA-szintjét növelő, vagy GABA-izgató hatást kifejtő vegyületek antagonizálják. 45 Meghatározzuk a vizsgált vegyületek EDS0 értékét, vagyis azt a dózist, amely az állatok 50%-át megvédi a bikukullin hatásától. A találmány szerinti vegyületek EDS0 értéke 10-200 mg/kg között változik orális alkalmazás esetén. 50 A találmány szerinti vegyületek hatásos görcsoldók, továbbá depresszióellenes, szorongást megszüntető, fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, fekélyellenes és izommerevséget oldó hatással rendelkeznek. Az ember- és állatgyógyászatban használhatók, egyebek között a köz- 55 ponti idegrendszer különböző betegségeinek kezelésére, például depressziók, pszichózisok, egyes neurológiai betegségek, mint epilepszia, izommerevség, mozgási zavar kezelésére. Következésképpen a találmány körébe beletartoznak 50 mindazon gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák, az alkalmazásukhoz, különösen orális alkalmazáshoz (pasztillák, drazsék, kocsonyaszerű pilulák, kapszulák, porok, iható oldatok vagy szuszpenziók), vagy 65 parenterális alkalmazáshoz szükséges segédanyagokkal együtt. A napi dózis 100-4000 mg lehet. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás I általános képletű, észterezett láncot viselő difenil-azo-metin-származékok előállítására, ahol X[, X2 és X3 egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkilcsoportot, R egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomod alkilcsoportot, n 1-10 közötti egész számot jelent, és R’ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos) alkil-, 3—7 szénatomos cikloalkil-, 2—6 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos) alkil-, hidroxi(1-4 szénatomos)alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-[(l—4 szénatomos) alkoxiJn,-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport — ahol m jelentése 1, 2 vagy 3 —, 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-(l—4 szénatomos)-alkil-, tetrahidrofuril-metil-csoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoportot hordozó feniI-( 1 -4 szénatomos) alkil -csoport, azzal jellemezve, hogy a) valamely (11) általános képletű benzofenont — ahol Xi, X2, X3 és R jelentése a fenti — (III) általános képletű oo-amino-alkánsav-észter-hidrokloriddal — ahol R' jelentése a fenti - reagáltatunk: vagy b) egy (IV) általános képletű savat - ahol Xu X2, X3 n és s R jelentése a fenti — R’OH általános képletű 5
