191650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dikarbonsavak amoxicillinnel és hidroxi-metil-penicillanát-1,1-dioxiddal alkotott bisz-észtereinek az előállítására
A találmány dikarbonsavak amoxicillinnel és hidroxi-metil-penicillanát-1 1-dioxiddal alkotott észtereinek az előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Megnövelt hatású, különösen Gram-negativ és béta-laktámrezisztens anyagok elleni béta-laktám antibiotikumok, így penicillinek és cefalosporinok kidolgozására számos módszer létezik. Az első módszer az alap penamvagy cefam-magon levő helyettesítő csoportoknak, mégpedig az említett magok 6-os és 7-es helyzeteiben levő aminocsoportoknak, a helyettesítésére irányul. A második módszer az említett antibiotikumok alap béta-laktám magjainak a módosítására vonatkozó eljárást foglal magában. Az utóbbi időben az érdeklődés a béta-laktám anibiotikumnak a béta-laktamáz inhibitorral, egy olyan anyaggal való fizikai és kémiai kombinációira irányul, amely gátolja a béta-laktamázokat és ennek eredményeként megakadályozza az említett antibiotikumok bétalaktám gyűrűjének olyan termékekké történő lebomlását, amelyek nem rendelkeznek baktériumellenes hatással. A penidllánsav-l,l-dioxid és ennek észterei könnyen hidrolizálhatók in vivo és használhatók baktériumellenes anyagokként, valamint béta-laktamáz inhibitorokként, ahogy a 4 234 579 számú amerikai szabadalmi leírásban le van írva. A 4 244 951 számú amerikai szabadalmi leírásban és a 2 044 255A számú brit találmányi bejelentésben alkándiolok penicillinekkel és penicillánsav-1,1-dioxiddal alkotott bisz-észterei vannak leírva, amelyek baktériumellenes szerekként használhatók béta-laktamázt termelő baktériumok ellen, mivel hajlamosak penicillinre és béta-laktamáz inhibitorra való in vivo hidrolízisre. A 4 364 957 számú amerikai szabadalmi leírásban alkándioloknak 6-adl-amido-penidllánsawal és 2béta-acetoxi-etil-2alfa-metil-(5R)penam-3alfa-karbonsav-l ,1 -dioxiddal alkotott észtereit ismertetik, mint baktériumellenes hatású anyagokat. A 4 342 772 számú amerikai szabadalmi leírásban olyan analóg vegyületek vannak leírva amelyekben penidllinek és béta-laktamáz inhibitorok. így penirillánsav-l.l-dioxid, klavulánsav és 6-béta-halogén-penidllánsavak kapcsolódnak 1,1-alkándiolokon keresztül. A 407 540 számú amerikai találmányi bejelentésben a metándiol olyan bisz-észterei vannak leírva, amelyekben egy hidroxiesoport valamely béta-laktamáz inhibitor karboxicsoportjával, míg a másik valamely amoxid Ilin-0-a dl-származék karboxicsoportjával van észterezve. 1,1 -Alkándiolok 6béta-hidroximetil-penicillánsav-l ,1 - -dioxiddal alkotott bisz-észterei vannak leírva a 4 342 768 számú amerikai szabadalmi leírásban. A 6alfa-hidroximetil-penidllánsav-1,1-dioxid megfelelő származékait pedig a 338 794 számú amerikai találmányi bejelentés ismerteti. A 6-amino-alkil-penidllánsav-l ,1- -dioxid béta-laktamáz inhibitorok a 434 731 számú amerikai találmányi bejelentésben vannak leírva. A 4 377 590 számú amerikai szabadalmi leírásban metándiolnak valamely béta-laktamáz inhibitorral alkotott származékai, például a szulbaktám vagy ennek 6-hidroxi-metil-származéka, és amoxidllin vannak leírva, ez utóbbi fenolos csoportja útján kötődik. Az amoxicillin, a 6-[D-(2-amino-2-[p-hidroxi-fenil]acetamido)]-penicillánsav ismert a 3 192 198 számú amerikai szabadalmi leírásból és a 28 744 számú amerikai találmányi bejelentésből. Az amoxidllin p-adl-származékait a 2 985 648 és a 3 520 876 számú amerikai szabadalmi leírások ismertetik. A találmány tárgya olyan új típusú baktériumellenes szer, amely valamely béta-laktamáz inhibitorból és penidllinből leszármaztatott bisz-észter. Közelebbről megjelölve a találmány alkán-dikarbonsavak bisz-észtereire vonatkozik, amelyekben az észterrészek két különböző alkoholból vezethetők le, az egyik alkohol a hidroximetil-penicillanát-l.l-dioxid. és a másik a 6-[D-(2-amino-2-/p-hidroxi-fenil/-acetamido)]-penicillánsav. Ezek a vegyületek az (1) általános képletnek felelnek meg ebben a képletben Z jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport. A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítása is. Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése 3- vagy 4-szénatomos alkiléncsoport. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületek szerkezetét lerajzoljuk, a bidklusos gyűrűrendszer lényegében a papír síkjában an. Az említett gyűrűrendszerhez kötődő valamely csoport szaggatott vonala azt mutatja, hogy a csoport a papír síkja alattról kapcsolódik hozzá és egy ilyen csoportról azt mondjuk, hogy alfa-konfigurádóban van. Következésképpen valamely csoportot a gyűrűrendszerhez kötő ékalakú vonal azt mutatja, hogy a csoport a papír síkja felettről kapcsolódik hozzá és egy ilyen csoportról azt mondjuk, hogy beta-konfiguráaóban van. Az (1) általános képletű vegyületeket az észterek szintézisére a szakterületen ismert módszerekkel állítjuk elő. Az (I) általános képlet figyelmes szemléletekor látható, hogy a teljes képlet néhány csoportra (vagy töredékre) vagy csoportkombinádóra szerelhető fel. Ez a gyakorlat természetesen alapot szolgáltat számos módszerhez, amelyekkel az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok. Az (I) általános képlet felszerelését az egyszerű alkotócsoportjai alapján a (IV) általános képlet szemlélteti. A négy főszakasz a következő eljárásváltozatokat teszi lehetővé. Az alább bemutatásra kerülő rövidített reakdókban a (IV) általános képletben bemutatott szakaszok a_ megadott szakasz reakdóképes formáját képviselik. így például az (a) reakdóban az A-B-C szakasz savkloridját és a D szakasz alkoholos (fenolos) formáját használhatjuk reagensekként savmegkötő szer jelenlétében. (a) A - B - C + D I (b) A - B + C - D I (c) A + B - C - D I Az (a) módszer, azaz az A-B-C szakasz valamely reakdóképes formájának a D szakasz aktív formájával való reakaója az előnyös módszer (I) általános képletű vegyületek előállítására. Ennél a módszernél valamely (II) általános képletű reakcióképes formájában levő A-B-C szakaszt, amelyben R jelentése OH, Cl, Br, 0-CO-(Ci _4)alkoxi-, O-alkálifém- vagy O-CO-fCj^jalkil-csoport, előnyösen klóratom, és Z jelentése a fenti, szokásos körülmények között amoxidllinnel kapcsoljuk össze, amelynek az amínocsoportját olyan védőcsoporttal védjük, amely könnyen lehasítható olyan körülmények között, amelyek csak a védücsoport leliasítását. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
