191643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-fenil- vagy heteroaril-N'-cikloalkil-alkanoil-piperazin-származékok előállításár
7 191 643 8 dietilén-gIikol-di( 1—4 szenatomosjalkil-éterek (dietilén-glikol-dimetil-eter), rövidszénláncú telített alifás karbonsavak dialkilamidjai (dimetil-formamid, dimetil-acetamid), tetrainetil-karbamid, N-metil-pirrolidon, dimetilszulfonxid, valamint az említettek elegyei. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok például az R -alk-CO-Cl általános képletu savkloridokból és egy HN(CH2-C'H2ilal)2 általános kepletű aminból állíthatók elő, szokásos módon. Hal jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom. A szintézishez például ekvimoláris mennyiségű sav-kloridot, N-bisz(2-halogén-etil)-amint és trietil-amint U °C-on reagáltatunk acetonban, mint oldószerben, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 8 órán át keverjük. Ezután a keveréket leszűrve eltávolítjuk a keletkezett tríetil-amin-hidrokloridot és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A keletkezett maradékot további tisztítás nélkül reagáltatjuk a megfelelő anilinszármazékokkal a találmány szerinti vegyületekké, a 39. példában leírtak szerint. Az N-bisz(2-klór-etil)-3-cikiohexil-propionsav-amidot például a következőképpen állíthatjuk elő: 10 ml acetont lassan hozzácsepegtetünk 1,8 g (0,01 mól) N-bisz(klór-etil)-amin-hidroklorid, 1 g (0,02 mól) trietil-amin és 1,7 g (0,01 mól) 3-ciklohexil-propionsavklorid 50 ml acetonnal készített és 0 °C-ra lehűtött keverékéhez. A reakcióelegyet a hozzácsepegtetés befejeztével szobahőmérsékleten további 8 órán át keverjük. Ezt követően a keletkezett trietil-amin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott terméket további tisztítás nélkül 1,2 g (0,03 mól) (3-metoxi-anilinnel reagáltatjuk, a 39. példában megadottak szerint. Az eljárás reakciókörülményeitől és a kiindulási anyagoktól függően az (I) általános képletű végtermékeket szabad alakban vagy sóik alakjában kapjuk. A végtermékek sóit önmagában ismert módon, például alkáliával vagy ioncserélővel, ismét átalakíthatjuk bázissá. Utóbbiakból — szerves vagy szervetlen savval, különösen olyanokkal, amelyek gyógyászatilag alkalmazható sók képzésére alkalmasak — sók állíthatók elő. Ilyen savakra' példaképpen a következőket nevezzük meg: hidrogén-halogenidek, kénsavak, foszforsavak, salétromsav, perklórsav, az alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos sor szerves mono-, di- vagy trikarbonsavai, valamint a szulfonsavak. Az említettekre példaképpen a hangyasavat, az ecetsavat, a propíonsavat, a borostyánkősavat, a glikolsavat, a tejsavat, az almasavat, a borkősavat, a citromsavat, az aszkorbinsavat, a malemsavat, a fumársavat, a hidroxi-maleinsavat vagy a piroszőlősavat; a fenil-ecetsavat, a benzoesavat, a p-amino-benzoesavat, an antramlsavat, a p-hidroxi-benzoesavat, a szalicilsavat vagy a p-amino-szalicilsavat, az embonsavat, a metánszulfonsavat, az etilénszulfonsavat; a halogén-benzolszulfonsavat, a toluolszulfonsavat, a naftalinszulfonsavat vagy a szulfanílsavat vagy a 8-klór-teofiliint említjük meg. Azok a vegyületek, amelyek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és rendszerint racemátokként keletkeznek, önmagukban ismert módón, például egy optikailag aktív sav segítéségével az optikailag aktív izomerekre bonthatók. ügy is eljárhatunk azonban, hogy már eleve optikailag aktív, illetve diasztereomer kiindulási anyagokat alkalmazunk, ekkor a végterméket az ennek megfelelő, tiszta, optikailag aktív alakban, illetve diasztereomer konfigurációban kapjuk. Diasztereomer racemátokat is kaphatunk, amennyiben az előállított vegyületekben két vagy több aszimmetriás szénatom van. A szétválasztás szokásos módon, például étkristályosítással történik. A találmány szerinti vegyületek különféle gyógyszerészeti összetételek és gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak. A gyógyszerészeti összetételek, illetve a gyógyszerek hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, adott esetben egyéb farmakológiailag vagy gyógyszerészetileg hatásos anyaggal összekeverve. A gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő, ennek során az ismert és szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, valamint egyéb szokásos hordozóanyagokat és hígítószereket alkalmazhatjuk. Ilyen jellegű hordozó- és segédanyagként például az olyan anyagok jönnek számításba, amelyeket az alábbi szakirodalmi források gyógyszerekhez, kozmetikai készítményekhez és az ezekkel határos szakterületeken segédanyagként ajánlanak, illetve felsorolnak: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, 4. kötet (1953), 1-39. oldal; Journal of Pharmaceutical Sciences, 52. kötet (1963), 918. oldal és ezt követő oldalak, H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrezende Gebiete; Pharm. Ind. 2. füzet, 1961. 72. és a következő oldalak; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrezende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971. Mindezekre példaképpen a következőket nevezzük meg: zselatin, természetes eredetű cukorféleségek, így pl. a szacharóz és a tejcukor, lecitin, pektinek, kemenyftőféleségek (pl. a kukoricakeményítő), algínsav, tilóz, talkum, likopódium, kovasav (pl. kolloid kovasav), cellulóz, cell ilózszármazékok (így pl. az olyen cellulóz-éterek, melyekben a cellulózhidroxicsoportjai rövidszénláncú telített alifás alkoholokkal és/vagy rövidszénláncú telített alifas oxialkoholokkal részlegesen éterezve vannak, mint pl. a metil-oxi-propil-cellulóz), sztearátok, a 12—22 szénatom os zsírsavak magnézium- vagy kalciumsói (különösen a telített savak sói, így pl. a sztearátok), emulgeátorok. olajok és zsírok, különösen a növényi olajok, mint pl. a földimogyoró-olaj, ricinusolaj, olívaolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, kukoricaolaj, búzacsiraolaj, napraforgóolaj, továbbá a tőkehal májából préselt olaj, valamint a C12H2402 — ClgH36ü2 képletnek megfelelő telített zsírsavak mono-, di- és trigliceridjei és ezek keverékei, a gyógyszerészeti szempontból elviselhető egyértékű vagy többértékű alkoholok és poliglikolok, így pl. a polietilénglikolok és ezek származékai, a 2—22 szénatomot, különösen a 10—18 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen alifás zsírsavak 1—20 szénatomos egyértékű alifás alkoholokkal vagy többértékű alkoholokkal — így pl. glikolokkal, glicerinnel, dietilén-glikolokkal, pentaeritiittel, szorbittal, mannittal stb. — képezett észterei, amelyek adott esetben éterezve is lehetnek, végül a benzil-benzoát, dioxolán, glicerin-formái, tetrahidrofurfurilalkohol, 1 — 12 szénatomos alkoholokkal képezett pohglikol-éterek, dimetil-acetamid, laktamid, laktátok, etilkarbonátok, szilikonok (különösen a közepes viszkozitású dimetil-polisziloxánok), magnézium-karbonát és hasonlók. További segédanyagokként jönnek számításba azok az anyagok, amelyek elősegítik a szétesést; így például a keresztben térhálósított poli(vinil-pirrolidon), a nátrium-karboxi-metil-keményítő, a nátrium-karboxi-metil-cellulóz vagy a mikrokristályos cellulóz. Alkalmazhatók 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
