191637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok előállítására
191 637 7 A találmány tárgya eljárás új piperidin-származékok, valamint azokat tartalmazó, elsősorban szív- és keringési rendszeri megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti új vegyületek az (I) általános képlettel ábrázolhatok; a képletben Rj és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent vagy Rj és R2 együtt <CH2)4 -vagy <CH2)S- csoportot alkot; R3 és R4 egymástól függetlenül, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. R, és R2 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 előnyösen metilcsoport. Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Az (I) általános képletű vegyületek szabad formában vagy savakkal alkotott sóik formájában fordulhatnak elő, és a szubsztitúciótól függően (Rj és R2 azonos vagy eltérő) adott esetben racemátokat, illetve sztereoizomer elegyeket vagy tiszta enantiomereket alkothatnak. Az új vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő. a) (II) általános képletű 4-amino-kinoxalint — X klórvagy brómatomot jelent — (III) általános képletű piperidin-származékkal reagáltatunk. A reagáltatást savmegkötő szer, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy amin, például tripropil-amin jelenlétében végezzük vagy a (III) általános képletű vegyület két egyenértéknyi mennyiségét, illetve feleslegét alkalmazzuk, A reakció előnyösen melegítés közben, célszerűen közömbös oldószerben vísszafolyatás közben valósítható meg. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek például az [A] reakció vázlaton bemutatott módon állíthatók elő. b) (IV) általános képletű vegyületet — Rj, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű — (V) általános képletű dialkilkarbonáttal — R és R’ egymástól függetlenül adott esetben elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk. A reakciót magasabb hőmérsékleten csekély menynyiségű nátrium-hidrid és kevés szénatomos alkohol, például metanol jelenlétében végezzük. A dialkil-karbonátot célszerűen feleslegben alkalmazzuk és egyidejűleg oldószerként szolgál, így egy további közömbös oldószer általában elhagyható. A kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. A (IV) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy (Ha) általános képletű vegyületet — R3 és R4 a fenti jelentésű — (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. c) (IV) általános képletű karbamátot — R, R3 és R4 a fenti jelentésű — (VII) általános képletű hidroxi-karbonsav-észterrel — R’, Rj és R2 a fenti jelentésű — reagáltatunk. A reagáltatást melegítés közben kielégítően magas forráspontú közömbös oldószerben, például etilénglikol-dimetil-éterben csekély mennyiségű nátriumhidrid jelenlétében játszatjuk le. A kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert módszerek szerint állíthatók elő. 2 d) (Vili) általános képletű vegyületeket — R, R,, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű — ammónium-kloriddal és tormamiddal melegítés közben reagáltatunk. A reakció előnyösen a formamid feleslegével végezhető, így egy további közömbös oldószerre nincs szükség. A (Vili) általános képletű kiindulási vegyületek ismert módon állíthatók elő, például a [B] reakcióvázlat szerint. Ha az (I) általános képletű vegyületekben R, és R2 eltérő, egy kapott enantiomer elegyet szokásos módszerekkel szétválaszthatunk. Kiindulási vegyületként azonban használhatunk optikailag aktív (III) általános képletű vegyületet is. Az új vegyületek gyógyászati hatásúak. Kifejezett véredény tágító hatásuk van és értékes gyógyszerek szív- és keringési rendszeri megbetegedések kezeléséhez. Különösen kiemelkedőek a magas vérnyomás kezelésében. A meglepően erős és hosszantartó vérnyomást csökkentő hatás például állatkísérletekben éber SH-patkányokon perorálisan vagy narkotizált nyulakon intravénás beadással mutathatók ki. Kifejezett a-szimpatolitikus hatás bizonyítható patkányok ondóhólyagján. Az ismert regitin és prazosin a-szimpatolitikumokhoz képest a találmány szerinti vegyületeknek jobb hatásuk van. A hosszú ideig tartó vérnyomást csökkentő hatást például patkányokon vizsgáltuk. A 3., 4., 6. és 7. vegyületek (I. táblázat) 10 mg/kg-os perorális adagjának hatására például öt egymást követő napon 6 óra elteltével még több, mint 20 Hgmm vémyomáscsökkenés volt megállapítható. Gyógyászati célokra az (I) általános képletű vegyületeket vagy alkalmas sóikat a szokásos segéd- és/vagy hordozóanyagokkal a szokásos galenikus készítményekké, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, oldatokká, kúpokká dolgozhatjuk fel. Alkalmas sók például a kloridok, metánszulfonátok, bromidok, szulfátok, formiátok, acetátok, szukcínátok, glikolátok, citrátok, maleinátok, nikotinátok, pamoátok, fenil-acetátok, benzoátok, ciklohexil-szulfaminátok és tozilátok. A tabletták, drazsék és kapszulák 0,1—50 mg, előnyösen 0,5—10 mg hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületeket egy vagy több más gyógyszer-hatóanyaggal kombinálva is alkalmazhatjuk. Elsősorban a szív- és keringési rendszerre ható, illetve vérnyomást csökkentő hatóanyagokkal való kombinációk jöhetnek számításba. Elsősorban megemlíthetjük a diuretikumokat, )3-blokkolókat, értágítókat, szimpatolitikumokat és átalakító enzim-blokkolókat. Az említett kategóriákba tartozó hatóanyagok közül például a következőket említhetjük meg: acébutolol labetalol allopurinol metolazon a-metildopa metoprolol alprenolol minoxidil atenolol nadolol bumetanid natriumnitroprussid capopril oxprenolol chlorthalidon phentolamin clonidin pindolol debrisoquin prazosin diazoxid propanolol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
