191623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 8-helyzetben nitrogénatommal helyettesített ergolin-származékok valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
13 191 623 14 Md = + 377,0 0 (c = 0,5, piridinben). A fenti dietil-tiokarbamidból maleinsawal végzett reakcióval sót képezünk és így kapjuk a vegyület hidrogén-maleátját (468 mg), melynek olvadáspontja: 183 °C (bomlás közben). MD - 4 383,8 0 (c = 0,5, piridinben). 12. példa A 11. példával analóg módon, 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8j3-amint l,l’-tiokarbonil-diimidazollal és dietil-aminnal reagáltatunk. Ily módon 3-(9,10-didehidro-6-metil- 8/5-ergolinil)-1,1 -die til-tio karb amidot kapunk, melynek olvadáspontja: 207 °C (bomlás közben). Ebből 74,7%-os kitermeléssel (a 8/3-aminra vonatkoztatva) állítjuk elő a vegyület hidrogén-nraleátját, amely 180 °C-on (bomlás közben) olvad. Mü = + 140,9 0 (c = 0,5, piridinben). 13. példa 656 mg (1,5 mmól) 2-bróm-9,10-didehidro-6-metilergolin-8a-amint a 11. példában leírt módon 1,1 -tiokarbonil-diimidazollal és dietil-aminnal reagáltatunk. így 535 mg 3-(2-bróm-9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-tiokarbamidot kapunk. Md - + 46 0 (c = 0,5, metanolban). Ezt a bázist L-(+)-borkősavval végzett sóképzési reakcióval 3-(2-bróm-9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-tiokarbamid-L-hidrogén-tartaráttá alakítjuk át. Kitermelés: 417 mg (az elméletinek 71%-a), olvadáspont: 205 °C (bomlás közben). [q]d = + 340,8 0 (c = 0,5, piridinben). 14. példa 241 mg (1 mmól) 6-metil-ergolin-8a-amint all. példában leírtakkal analóg módon 3-(6-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-tiokarbamiddá alakítunk át. Kitermelés: 244 mg (az elméletinek 64,8%-a), a vegyület olvadáspontja 217 °C (bomlás közben; etil-acetát — éter elegyből). Md = + 35,0 0 (c = 0,5, piridinben). Amennyiben a dietil-amin helyett piperidint, N-metil-piperazint vagy 4-fluor-anilint használunk, úgy analóg módon végzett eljárással, szabad bázis formájában az alábbiakban következő tiokarbamidokat, illetve ezekből metilén-dikloridban és/vagy metanolban oldott ekvivalens mennyiségű maleinsawal, illetve L-borkősawal a megfelelő hidrogén-maleátokat, illetve L-hidrogén-tartarátokat állítjuk elő: piperidin-l-tiokarbonsav-(6-metil-8a-ergolinil)-amid; kitermelés: 68%, az elméletire vonatkoztatva, olvadáspontja: 210 °C (bomlás közben), Md = + 4,8 0 (c = 0,5, metanolban); l-(4-fluor-fenil)-3-(6-metil-8a-ergoIinil)-tiokarbamíd-L-tartarát; kitermelés: 81%, az elméletire vonatkoztatva, olvadáspontja: 260 °C (bomlás közben), [a]o 17,6 0 (c = 0,5, piridinben); 4-me til- pipe razin-1 -tiokarbonsav-(6-metil-8a-ergolinil)-amid; kitermelés: 74%, az elméletire vonatkoztatva, olvadáspontja: 220 °C (bomlás közben), Md 3 + 1,8 0 (c = 0,5, piridinben). 8 15. példa All. példával analóg módon, 1 mmól 2-bróm-6-metil-ergolin-8a-aminból kiindulva állítjuk elő a 3-(2-bróm-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-tiokarbamidot. Kitermelés: 352,5 mg (az elméletinek 81%-a), [ßlD = + 46,2 0 (c = 0,5, metanolban). A fenti bázis L-hidrogén-tartarátja 180-182°C-on (bomlás közben) olvad. 15. példa 1 mmól 9,10-didehidro-6-mrtil-ergolin-8a-amint a 11. példával analóg módon l,l’-tiokarbonil-diimidazollal és a megfelelő aminnal reagáltatunk. a) E'iallil-aminnal a 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l ,l-bisz-(2-propen-l-il)-tiokarbamidot állítunk elő. Kitermelés: az elméletinek 72%-a. Az L-hidrogén-tartarátot az elméletire számított 93%os kitermeléssel kapjuk, ennek olvadáspontja 154 °C (bomlás közben) MD = 4 228,2 0 (c = 0,5, metanolban). b) Pirrolidinnel állítjuk elő a pirrolidin-l-tiokarbonsav-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-amidot. Kitermelés: az elméletinek 78%-a. A vegyület olvadáspontja 138 °C (bomlás közben). [a]o = + 248,8 0 (c = 0,5, metanolban). c) Morfolinnal állítjuk elő a morfolin-4-tiokarbonsav(9,10-didehidro-6 -metil-8a-ergolinil)-amidot. Kitermelés 85%, az elméletire vonatkoztatva. Olvadáspont: 120 °C (bomlás közben). Md = 4 235 ® (c = 0,5, piridinben). A fenti vegyület L-hidrogén-tartarátját az elméletire számított 89%-os kitermeléssel kapjuk. Olvadáspontja: 167 °C (bomlás közben). Md = + 235 0 (c = 0,5, piridinben). d) (2S)-2-Hidroxi-metil-pirrolidinnel állítjuk elő a (2S)-2- -hidroxi-metil-pirroilidin-l-tiokarbonsav-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-amidot. Kitermelés: 83%, az elméletire vonatkoztatva. Olvadáspont: 130 °C (bomlás közben). Md = + 203,6 0 (c = 0,5, piridinben). A fenti vegyület hidrogén-maleátját az elméletire számított 65%-os kitermeléssel kapjuk. Olvadáspontja: 196 °C (bomlás közben). Md r + 175,8 ° (c = 0,5, piridinben). e) Tiomorfolinnal állítjuk elő a 3,4,5,6-tetrahidro-2H-l,4-tiazin-4-tiokarbonsav-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergoli ni])- amidot. Kitermelés: 83%, az elméletire vonatkoztatva. Olvadáspont: 97—108 °C (bomlás közben). Md = 4 320,4 0 (c = 0,5, piridinben). A fenti vegyület hidrogén-maleátját az elméletire számított 69%-os kitermeléssel kapjuk. Olvadáspontja: 148 °C (bomlás közben). Md = 4 236,4 0 (c = 0,5, piridinben). 17. példa 354 mg 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-tiokarbamidot feloldunk 20 ml metilén-dikloridban. Ezt az oldatot hozzáadjuk 0,5 g porított kálium-hidroxidhoz és 40 ml tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfáthoz, majd 0,2 ml acetil-kloridot adunk hozzá. Egy órán át tartó, szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyhez telített nátrim-hidrogén-karbonát-oldatot és további metilén-dikloridot adunk, majd a szerves fázist 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
