191623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 8-helyzetben nitrogénatommal helyettesített ergolin-származékok valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
7 191 623 8 dikloridot és jeget adunk, majd liig ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Extrahálás után a nyers terméket alacsony nyomású oszlopon metilén-dikloriddal és metanoOal kromatografáljuk. Ily módon 520 mg 9,10-didehidro-ergolinil-8-acetamidot kapunk. C)7,65 g (28,5 mm ól) 9,10-didehidro-ergolin-8-karbonsav-metilészter és 1,22 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát 900 ml metilén-dikloriddal készült oldatába beadagolunk előbb 30 g porított kálium-hidroxidot, majd cseppenként 25 ml klórhangyasav-triklóretilésztert adunk hozzá. Az elegyet 15 perc múlva jégfürdővel lehűtjük és óvatosan körülbelül 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd az egész elegyet 1 órán keresztül keverjük. Kloroformmal végzett extrakció után a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen, klorofonn és metanol elegyével kromatografáljuk. Ily módon 13,85 g (az elméleti kitermelés 79%-a) 9,10-didehidro-l ,6-bisz-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-8-ergolin-karbonsav-metilésztert kapunk olajos konzisztenciájú izomerelegy alakjában. A fenti észterből 490 mg-ot (0,8 mmól) 35 ml kloroformban 12 ml hidrazinnal 25 órán át szobahőmérsékleten. keverünk. Ezután az anyagot kloroform és telített nátrium-klorid-oldat között megosztjuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 287 mg nyers terméket kapunk és ezt szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 193 mg (az elméleti kitermelés 55%-a) 9,10-didehidro-6-(2,2,2,-triklór-etoxi-karbonil)-8-ergolin-karbonsav-hidrazidot kapunk olajos konzisztenciájú izomerelegy formájában. Az előbbiek szerint előállított hidrazidból 3,2 millimólnyi mennyiséget feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, az oldatot jégfürdővel lehűtjük és keverés közben egymás után 11 ml telített toluolos hidrogén-klorid-oldatot (körülbelül 0,7 n), 3,5 ml tetrahidrofurán In litium-nitrit-oldatot és 22 ml fentiekben már említett hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet jeges hűtés közben még 20 percig keverjük, majd 140 ml dioxánnal higítjuk és ezt követően egy előzetesen 80 °C-ra felmelegített olajfürdőben 30 percig melegítjük. Jeges fürdővel történő lehűtés után az elegyhez 20 ml 0,2 n sósavat adunk, majd 20 percig állni hagyjuk, majd utána szárazra pároljuk. A maradékot kevés metanolban oldjuk, kloroform és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, a vizes fázist kloroformmal, a szerves fázist több ízben vízzel mossuk, majd a szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Az így kapott 8-amino-9,10-didehidro-6-(2,2,2-triklóretoxi-karbonil)-ergolint az A) módszernél leírt módon, vagyis acetil-kloriddal pirídinben acetilezzük. A kapott 1,1 g 9,10-didehidro-6-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-ergolin-acetamidot 130 ml jégecetben feloldjuk és 70°C-ra történő melegítés közben részletekben összesen 8,5 g cinkport adunk hozzá. Két óra múlva a feleslegben levő cinket kiszűrjük, majd klorofonnmal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. Kromatografálás után 519 mg 9,10-didehidro-ergolin-8-acetamidot kapunk. A 9,10-didehidro-ergolin-származékoknak a megfelelő 9,10-helyzetben telített száramzékokká történő áralakítására előnyösen az alkálifémekkel végzett redukciót alkalmazzuk, amit például a 6-metil-ergolin-8a-aminnak a megfelelő 9,10-didehidro-vegyületből kiinduló előállításával az alábbiakban mutatunk be: 25 ml vízmentes ammóniát (melyet nátriumról desztilláltunk) -70 °C-ra lehűtünk és ezen a hőfokon tartjuk. 598 mg (2,5 mmól) 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amin és 0,35 ml anilin hozzáadása után az így kapott szuszpenzióba 45 perc alatt részletekben litiumot adagolunk. A kék szín a reakció vége felé megmarad (a felhasznált lítium mennyisége 86,5 mg). Az elegyet még 10 percig keverjük és a kék szint ezután ammónium-klorid hozzáadásával megszüntetjük, ezt követően az ammóniát elpárologtatjuk, a maradékot 50 ml etil-acetáttal felvesszük, ezt először 50 ml, majd másodszor 20 ml 15%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal mossuk. A mosófolyadékot a reakcióhoz használt lombik kiöblítésére használjuk. Ezután egy utólagos extrahálást végzünk 25 ml etilacetáttal. Az egyesített etil-acetátos fázisokat szárítjuk és 30 °C-on vákuumban szárazra pároljuk. A kitermelés 506,8 mg 6-metil-ergolin-8a-amin (az elméleti kitermelés 84%-a). Olvadáspont > 265 °C (metanol — metilén-diklorid elegyből). [ci]d = —59,4+. (c = 0,5, metanol - metilén-diklorid 1:1 arányú elegyben) A fentiekben leírt alkálifémes redukciót a 8-aminocsoport előzetes acetilezése után is meg lehet valósítani, miként azt az alábbi példa mutatja, ahol 6-metil-8-acetamido-ergolinból a redukciót követően 8-acetamidoergolint állítunk elő. 125 ml pirídinben oldott 5,98 g (25 mmól) 9,10-dide-. hidro-6-metil-ergolin-8a-aminhoz 2 ml acetil-kloridot adunk jeges hűtés közben. 2 órai szobahőmérsékleten végzett keverés után jeget adunk a reakcióelegyhez és metilén-dikloriddal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kitermelés közel kvantitatív. [a]D = + 381 0 (c = 0,5 piridin). A nyers 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-acetamidot 130 ml frissen desztillált vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. Ezt az oldatot hozzácsepegtetjük 250 ml desztillált vízmentes ammóniában levő 3,6 ml desztillált anilinhez oly módon, hogy kis litiumdarabkák hozzáadásával mindig gyenge kék elszíneződés keletkezzen. Körülbelül egy óra alatt 580 mg litiumot adagolunk hozzá, majd a reakcióelegyet még 5 percig keverjük és ammónium-klorid hozzáadásával elszíntelenítjük. Ezután az ammóniát elpárologtatjuk és a kapott maradékot metilén-diklorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Metanolból végzett átkristályosítás után 6,69 g 6-metil-ergolin-8a-acetamidot kapunk, ami az elméleti kitermelés 94%-ának felel meg. [g ]d = + 14 ° (c = 0,5 piridin). Az előbbiekben előállított anyagból 6,0 g-ot (21 mmól) feloldunk 350 ml vízmentes dioxánban, az oldathoz 5,6 g vízmentes kálium-karbonátot és 22 g brómciánt adagolunk, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a bróm-cián feleslegét az oldószer egy részével együtt vákuumban ledesztilláljuk, a káliumkarbonátot kiszűrjük és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot metilén-dikloridban és etil-acetátban oldjuk, ezt az oldatot vízzel kirázzuk, majd szárítjuk és bepároljuk. Ily módon kvantitatív kitermeléssel 6-ciano-er-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
