191623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 8-helyzetben nitrogénatommal helyettesített ergolin-származékok valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
3 191 623 4 központi noradrenalin- és szerotonin-receptorokra is hatnak. Ez a hatáskomponens — a dopaminerg hatással együtt — igen értékessé teszi ezen vegyületeket az öregkori emocionális és elégtelen pszichomotoros állapotok kezelése során. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R1 jelentése hidrogénatom, a 615 929 sz. svájci szabadalmi leírásból ismertek (vagyis az ergolinil-8-aminok) és centrális és/vagy perifériás dopaminerg hatással rendelkeznek és ezért a központi idegrendszer dopaminhiány által okozott állapotainak kezelésére, illetve a vérnyomás csökkentésére alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek hatásosságát kistestű rágcsálókon intraperitoneális beadás után, a szérum prolaktinkoncentrációjának radioimmunoassay módszerrel végzett meghatározásával mértük és emellett a kísérleti állatok viselkedését is értékeltük. Andén és szerzőtársai egérnél és patkánynál a sztereotip mozgásfolyamatok fellépését, mint például a rágást, a rágcsálást és a nyaldosást, a monoaminraktárak rezerpinnel végzett kiürítése (5 mg/kg ip., 24 órával a vizsgálat előtt) után, a rezerpin által okozott immobilitás megszüntetésével együtt, a dopaminreceptorokra gyakorolt ingerlő hatás közvetlen megnyilvánulásának tekintették. (Andén N.-E., Ströbom, U. és Svensson, T.H.: Dopamine and noradrenaline receptor stimulation: reversal of reserpine-induced suppression of motor activity, Psychopharmacologia 29: 289, 1973). A találmány szerinti vegyületek gyógyszerként történő alkalmazása céljából ezen vegyületeket valamilyen gyógyszerkészítménnyé formulázzuk. A hatóanyag mellett ezek a készítmények még egy vagy több szerves vagy szervetlen, enterális vagy parenterális alkalmazási módhoz megfelelő inert gyógyszerészeti hordozóanyagot, így például vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat stb. tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd gyógyszerformák, mint például tabletták, drazsék, szuppozitóriumok és kapszulák, de folyékony gyógyszerfonnák, mint például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában is lehetnek. A készítmények a fentieken túlmenően adott esetben még segédanyagokat is tartalmaznak; ilyenek például a konzerválószerek, a stabilizálószerek, a nedvesítőszerek és azemulgeálószerek,továbbá az ozmózisnyomás megváltoztatására szolgáló sók, valamint a pufferek. A találmány a már említett (I) általános képletű vegyületek és savakkal képzett fiziológiai szempontból elfogadható sóik előállítására szolgáló eljárásokra is vonatkozik, ezek lényeges jellemzői az 1. igénypontban, részletezésük pedig az alábbiakban következik: A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül azokat, melyekben R1 hidrogénatomot képvisel, az a) eljárás értelmében valamely (II) általános képletű kiindulási vegyületből állítjuk elő, valamilyen halogénezőszerrel végzett reakcióval. A halogénezőszernek képesnek kell lennie bróm vagy klór leadására. így például használhatjuk magát a brómot, de alkalmazhatunk 1—3 ekvivalensnek megfelelő mennyiségben pirrolidon-hidroperbromidot, piridinium-hidroperbromidot vagy N-bróm-szukcinimidet, illetőleg N-klór-szukcinimidet, N-klór-szacharint, N,2,6-triklór-4-nitro-acetanilidet vagy kén-diklorid-dioxidot (szulfurilklorid) is. Ezt a halogénező reakciót valamilyen erre alkalmas oldószerben, mint például dioxánban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban vagy acetonitrilben és adott esetben egy Lewis-sav, mint például bór-trifluorid-éterát jelenlétében, a szakemberek előtt ismert módon valósítjuk meg, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket szükséges esetben kromatografálással tisztítjuk. Az R1 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a b) eljárást is lehet alkalmazni. Ennek során egy 8-karbonsav-észtert aminná alakítunk át, ezt a szakemberek előtt jól ismert Curtius-lebontással valósítjuk meg. Az észtert 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hidrazinnal reagáltatjuk va'amilyen alkalmas oldószerben, mint például metiléndikloridban vagy kloroformban, és így a megfelelő karbonsav-hidrazidot kapjuk meg. Ezt valamilyen diazotálószerrel, mint például salétromsavval vizes közegben, vagy pedig nitrozil-szulfáttal, nitrozil-kloriddal vagy izoamil-nitrittel vízmentes körülmények között reagáltatjuk és így a karbonsav azidját állítjuk elő. A reakcióelegyhez az utóbbi esetben oldásközvetítőként benzolt vagy tetrahídrofuránt adhatunk. Az azid azután nitrogén lehasadása közben aminná rendeződik át, miközben a reakció izocianátszármazék és karbaminsavszármazék közbenső termékeken keresztül megy végbe. Ezt az utolsó reakciólépést az oldatnak 50—80 °C- ra történő melegítésével valósítjuk meg és az átalakulás befejeződését vékonyréteg-kromatográfíával ellenőrizzük. A c) eljárás szerint a 6-helyzetbe egy R4 alkilcsoportot viszünk be; ennél a műveletnél a 8-helyzetű aminocsoportot védeni kell, amit előnyösen amidcsoporttá történő átalakítással valósítunk meg. A (IV) általános képletű 8-amidokat valamilyen poláros oldószerben, így' például nitro-metánban, metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban és valamilyen vízmentes bázisos vegyület, mint például nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid hozzátétele után reagáltatjuk az R4-X általános képletű alkilezőszerrel, mint alkilhalogeniddel vagy dialkil-szulfáttal 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, a reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük. A reakcióelegyet az átalakulás befejeződése után szárazra pároljuk és a kapott maradékot tisztítjuk. Kívánt esetben a d) eljárás szerint előállíthatunk olyan (I) általános képletű vegyületeket is, melyekben S R1 valamilyen -C-NR5 -R6 általános képletű csoport, ahol R5 és R6 jelentése az előbbiekben már megadott. Úgy járunk el, hogy kiindulási anyagként valamely R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet használunk és ezt egy inert oldószerben szobahőmérsékleten, vagy 50—70 °C-ra történő melegítés közben 1,1 -tiokarbonil-diimidazollal reagáltatjuk. Így a csatolt rajz (A) általános képletének megfelelő reakcióképes intermedierekhez jutunk, az említett képletben R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekben már megadott, mig R9 ízotiocianátcsoport (a csatolt rajzon (1) képlet) vagy imidazol-l-il-tiokarbonil-amino-csoport (a csatolt rajzon (2) képlet). Az (A) általános képletű intermediert nem izoláljuk, hanem szobahőmérsékleten hozzáadjuk a H NR6 általános képletű primer amint, vagy az HNRSR6 általános képletű szekunder amint — álról R5 és Rfi jelentése a fentiekben megadott. Ezután a reakcióelegyet a reakció teljessé tétele céljából 50—70 °C-ra melegítjük. A 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
