191622. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[4,5-c]piridin-származékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 191 622 6 savanhidrid használata. Ha reakcióképes származékként s-triazint alkalmazunk, akkor a reakciót célszerűen oldószer nélkül hajtjuk végre, például a 2 841 585 számú Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban közölt módon. Az (I) általános képletű bázisok sav segítségével átalakíthatok a megfelelő savaddiciós sókká. E célra olyan savak vehetők számításba, amelyek gyógyászati szempontból elfogadhatók (terápiás felhasználásra alkalmasak). E célra felhasználhatók szervetlen savak, például kénsav, salétromsav, halogén-hidrogénsavak, amilyen a sósav, bróm-hidrogénsav, továbbá a foszforsavak, például ortofoszforsav, és a szulfaminsav; alkalmazhatók azonban szerves savak is, elsősorban alifás, aliciklusos, aril-alifás, aromás vagy heterociklusos egy-, illetve többértékű karbonsavak, szulfonsavak vagy kénsavszármazékok, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav, benzolszulfonsav, 4-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsavak, lauril-kénsav. A találmány tárgyát képezi továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek az (1) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászati szempontból alkalmas sóit tartalmazzák. Ennek során az (I) általános képletű vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony és/vagy féligfolyós segéd- vagy vivőanyaggal, vagy adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal alakítjuk a megfelelő adagolási formává (dózisformává). A találmány tárgyát képezik továbbá olyan szerek, elsősorban gyógyszerkészítmények, melyek legalább egy (I) általános képletű vegyiiletet és/vagy ennek valamilyen gyógyászati szempontból alkalmas sóját tartalmazzák. Ezek a készítmények terápiás célra alkalmazhatók, mind az ember-, mind az állatgyógyászatban. Vivő anyagokként alkalmazhatók olyan szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek felhasználhatók enterális (bélrendszerben felszívódó), például orális (szájon át adagolható), parenterális vagy helyi adagolás során, és amelyek az (I) általános képletű vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyen vivőanyagok például a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, glicerintriacetát, zselatin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő; továbbá magnézium-sztearát, talkurn, különféle vazelinok. Orális alkalmazás céljára felhasználhatók elsősorban tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok és cseppek; rektális (végbélen át történő) alkalmazás céljára megfelelő gyógyszerforma a végbélkúp; parenterális bevitel céljára oldatokat, például olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat és emulziókat használhatunk. További gyógyszerfonnák például az implantátumok, helyi alkalmazás céljára pedig kenőcsök, krémek és púderek (porok). Az (I) általános képletű új vegyületek liofilizálhatók, és az így kapott, liofilizált (fagyasztva szárított) készítmények felhasználhatók injekciós célra alkalmas készítmények előállítására. Az így kapott készítmények sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például csúsztató-, tartósító-, stabilizáló- és/vagy nedvesitöszereket, emulgeálószereket, különféle sókat az ozmózisnyomás beállítása céljából, továbbá pufferanyagokat, színező-, íz- és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben az említett készítmények egy vagy löbb más hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak. A találmány vonatkozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazására bizonyos betegségek kezelése céljából. E vegyületek elsősorban olyan kórképek befolyásolására alkalmasak, amelyekre GABA-argonisták hatásosak. Ilyen kóros állapotok például az agyi infarktus, epilepszia, az úgynevezett tardiv dyskinesia (késleltetve jelentkező mozgászavar), a Huntington-féle chorea, alkoholisták esetében a megvonással kapcsolatos tünetcsoport, az alkohol megvonása következtében fellípő görcsök, különféle más görcsös állapotok, alvászavarok, fájdalmas állapotok; az új vegyületek általában alkalmasak a görcsök által előidézett vagy alkoholizmus miatti sejtromlás megelőzésére, továbbá a fiziológiai úton létrejövő fáradékonyság befolyásolására, valamint trankvilláns hatású benzo-diazepinek, főként 1,4- és 1,5-benzo-diazepinek központi idegrendszerre gyakorolt bénító, izomrelaxáns, vérnyomáscsökkentő és légzésbénító hatásainak antagonizálására; továbbá a benzodiazepinektől eltérő típusú vegyületek antagonizálására olyan esetekben, ha e vegyületek a benzo-diazepin-receptorhoz kötődve fejtik ki hatásaikat: elsősorban más gyógyszerek csillapító (tompító) hatásának antagonizálására alkalmasak. Így például ellenszerként alkalmazhatók olyan mérgezési esetekben, melyek benzo-diazepinek túladagolásának következményei, továbbá felhasználhatók benzo-diazepinekkel bevezetett érzéstelenítés időtartamának lerövidítésére. Ezekben az esetekben a találmány szerinti vegyületeket általában az ismert, hatásos anyagokhoz — amilyenek például a phenytoin* vagy progabid** — hasonlóan adagoljuk, előnyösen 1—500 mg mennyiségben, főként 5-100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó dózisegységben (adagolási egységben). Az előnyös napi dózis körülbelül 0,02 mg/kg testsúly és 10 mg/kg testsúly között van. A megfelelő dózis azonban betegek szerint a legkülönbözőbb tényezőktől függ, így például a felhasznált vegyület hatékonyságától, a beteg korától, testsúlyától, nemétől, általános egészségi állapotától, étrendjétől, az adagolás időpontjától és módjától, a hatóanyag szervezetből való kiválasztásának sebességétől, a gyógyszerkombinációtól, és természetesen a kezelni kívánt betegség súlyossági fokától. Előnyös az orális adagolási mód. A találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük az alábbi példákban. E példákban a „szokásos feldolgozás” a következőt jelenti: Szükséges esetben vizet vagy híg nátronlúgot adunk hozzá, szerves oldószerrel — például etil-acetáttal, kloroformmal vagy diklór-metánnal — extrahálunk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton megsz.írítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és az így kapott maradékot kromatográfiával és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A példákban az összes hőmérsékleteket Celsius-fokban adjuk meg. *5,5-difenil-2,4-iinidazolidin-dion **4-|a-p-klór-fenil)-5-fluor-szalicilidén-amino]-butiramid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
