191621. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil- vagy naftil-alkánsav származékok előállítására
9 191 621 10-prop-2-il-metánszulfonátot nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó metanolos-vizes oldattal érintkeztetünk, 2-(6-meto\i-2-naftil)-propionsavat kapunk. Ha a találmány szerinti sztereoszelektív eljárás alkalmazásával állítjuk elő az alfa-fenil- vagy naftil-alkánsavak optikailag aktív észtereit, azt tapasztaltuk, hogy ha bázis felesleg van jelen a szolvolízises átrendeződési lépés folyamán, a képződő optikailag aktív észter racemizálódhat. Ezért célszerűen csak minimális mennyiségű bázissal érintkeztetjük az optikailag aktív észtert. Ezt úgy érhetjük el, hogy a szolvolízist pufferolt savas közegben vagy oldhatatlan bázis jelenlétében — azaz olyan bázis jelenlétében, amely nem oldódik az optikailag aktív észtert tartalmazó oldószerfázisban — vagy gyengén bázikus közegben végezzük. Ha például a szolvolízist metanolban hajtjuk végre, kielégítő eredményeket kapunk oldhatatlan bázisként kalcium-karbonát vagy bázikus gyanták alkalmazásával. Így ha (S)-l,l-dimetoxi-l-(6-metoxi-2-naftil)-prop-2-il-metánszulfonátot vizes metanolos oldattal érintkeztetünk, amelyben oldhatatlan bázisként kalcium-karbonátot keverünk, 95%-ot meghaladó optikai tisztaságú (S)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil-észtert kapunk. A metil-észtert ezután savas katalízissel vagy elszappanosítással alakítjuk (S)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsawá, ahol az elszappanosítási aprotikus oldószerben, például acetonban végezzük. A feleslegben vett bázis jelenlétében lejátszódó izomerizáció valószínűleg részben annak a következménye, hogy az átrendeződés viszonylag lassú. A szolvolízis folyamán egy időben mindössze kis mennyiségű szulfonsav, például metánszulfonsav képződik. Ha oldhatatlan, jelentős mértékben oldhatatlan vagy gyenge bázist használunk, akkor csak igen kis koncentrációban vannak hidroxilionok jelen. Ez a kis koncentráció elegendő a képződő sav semlegesítéséhez, nem elegendő azonban a képződő optikailag aktív észter izomerizálásához. Az A. reakcióvázlat második, átrendeződési lépését úgy is kivitelezhetjük, hogy az első lépésben képződő ketált olyan reagenssel érintkeztetjük, amely affinitást mutat az oxigén iránt. Ilyen körülmények között az alfaaril-alkánsav észtere képződik. Az oxigén iránt affinitást mutató reagensek olyan vegyületek, amelyek képesek felvenni egy oxigénatom magányos elektronpáiját. Ilyen vegyületek például a következők: jód-trialkil-szilánok, mint jód-trimetil-szilán, jódtrietil-szilán stb., trialkil-szilil-perfluor-alkil-szulfonátok, mint trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonát, trimetil-szililpentafluor-etán-szulfonát stb., Lewis-savak, mint alumínium-klorid, alumínium-bromid, cink-klorid, ón(II)klorid, ón(IV)-klorid, titán-klorid, bór-fluorid, vas(III)klorid, vas(II)-klorid stb. és más, korábban már leírt Lewis-savak. Az oxigén iránt affinitással rendelkező reagenseket használhatjuk önmagukban vagy keverékek alakjában. Az oxigén iránt affinitással rendelkező reagens menynyisége függ bizonyos mértékig az átrendezni kívánt ketál típusától és/vagy a reagens típusától. Általában 0,1—5,0 mól mennyiségben vesszük az A. reakcióvázlat első lépésében képződött ketál minden móljára. Előnyös az 1,0—2,0 mól közötti mennyiség. Az A. reakcióvázlat első lépésében képződő ketált oldószer távollétében is reagáltathatjuk az oxigén iránt affinitást mutató reagenssel. Célszerűen azonban az eljárást oldószerben, elsősorban aprotikus oldószerben vitelezzük ki. Például Lewis-sav vagy jód-trialkil-szilán használata esetén előnyös halogénezett szénhidrogének, mint diklór-metán, kloroform vagy 1,2-diklór-etán alkalmazása. Trialkil-szilil-perfluor-alkán-szulfonátok használata esetén előnyös oldószerek a halogénezett szénhidrogének, az acetonitril és az ortohangyasav-ész terek. A reakciókörülmények széles határok között változhatnak, habár a -40 és +150°C közötti hőmérséklettartomány kielégítő. Előnyös a —20 és 100°C közötti hőmérséklettartomány, különösen előnyös a -10 és 90°C közötti tartomány. A találmány szerinti sztereoszelektív eljárásban a (III) általános képletű vegyület megfelelő sztereoizomeijét használjuk fel a kívánt, optikailag aktív, (VI) általános képletű sztereoizomer előállításához, avagy észterének előállításához. Az A. reakcióvázlat első, ketálképzö lépése során megmarad az eredeti konfiguráció, míg a második, átrendeződési lépés folyamán megfordul az aszimmetriás szénatom konfigurációja. Ennek megfelelően, ha például az (S)-(6-metoxi-2- -naftil)-propionsavat kívánjuk előállítani, (S)-tejsav-etil-észterből indulunk ki, és a korábban leírt módon állítjuk elő az (S)-2-metánszulfonil-oxi-propionil-kloridot. Ha ezt a sztereoizomer reagenst reagáltatjuk 6-metoxi-2- -bróm-naftalin magnézium-Grignard-vegyületével, (S)-l-(6-metoxi-2-naftil)-2-metánszuIfonil-oxi-propán-1 -on-t kapunk. Ortohangyasav-trimetil-észterrel ketállá alakítjuk katalitikus mennyiségű kénsav jelenlétében — az aszimmetriás szénatom konfigurációja eközben megmarad -, és így (S)-l,l-dimetoxi-l-(6-metoxi-2-naftil-prop-2-il-metánszulfonátot kapunk. Ha ezt a vegyületet nátriumacetáttal és ecetsavval etanolban átrendezzük, megfordul az aszimmetriás szénatom konfigurációja, és (S)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-etil-észtert kapunk. Ezt a vegyületet a megfelelő (S)-karbonsawá hidrolizáljuk. A „szekvencia szabály” miatt az „R” vagy „S konfiguráció kijelölése függ az aszimmetriás szénatomhoz kapcsolódó csoportoktól, ezért a fenti példában az átrendeződési lépésnél mind a kiindulási anyag, mind pedig a termék abszolút konfigurációja „S”, jóllehet megfordult az aszimmetriás szénatom konfigurációja. Ugyanis a 6-metoxi-2-naftil-csoport az aszimmetriás szénatomhoz vándorolt, és ekkor megfordult a konfiguráció ennél a szénatomnál. Tekintettel arra, hogy a nomenklatura „szekvencia szabálya”, az aszimmetriás szénatomhoz kapcsolódó csoportok fajtájától függ, amikor (R) vagy (S) konfigurációt tulajdonítunk a szóbanforgó szénatomnak, nem állapíthatjuk meg általánosságban, hogy egy (S) jelzésű, optikailag aktív, helyettesített acil-halogenid, acil-amin vagy savanhidrid (S) vagy (R) konfigurációjú terméket eredményez-e. A fentebb leírtakból látható, hogy az aszimmetriás szénatomnál bekövetkező inverziók számától függően az (S) vagy (R) helyettesített acil-halogenidből, acil-aminból vagy savanhidridbol indulhatunk ki a találmány szerinti eljárásnál. A fentiek alapján a szakembertől elvárható, hogy a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagot válassza ki a kívánt optikailag aktív termék előállításához. A találmány szerinti eljárás optikailag aktív (III) általáros képletű köztitermékei sorában különösen előnyösek a (IV) általános képletű vegyületek - ahol Z jelentése (b) általános képletű csoport és ebben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aril-, különösen fenil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
