191621. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil- vagy naftil-alkánsav származékok előállítására
5 191 621 6-cink oldatát kapjuk. Ha viszont egy mólekvivalens mennyiségű cink-kloridot használunk, (6-metoxi-2-naftil)-cink-klorid oldatához jutunk. (II) általános képletű optikailag aktív kiindulási vegyiiletként előnyösen a tejsav származékai alkalmazhatók. A természetben előforduló tejsav az L-(+)-tejsav, optikailag aktív, és ezért előnyös kiindulási anyag a találmány szerinti sztereoszelektív eljáráshoz. Az L-(+)-tejsav etilésztere is beszerezhető a kereskedelemből (Pettibone World Trade, Chicago Illinois és C.V. Chemie Combinatie, Amsterdam C.A.A., Hollandia), és így célszerű kiindulási anyag az optikailag aktív, alfa-helyzetben helyettesített propionil-halogenidek előállitásához. Attól függően, hogy a találmány szerinti eljárás későbbi lépései során hány alkalommal következik be inverzió a propionsav-csoport aszimmetriás szénatomjánál, vagy a (+)-tejsav, vagy pedig a (-)-tejsav az előnyös kiindulási anyag. A (—)-tejsav önmagukban ismert rezolváló módszerekkel állítható elő a racém tejsavból, vagy közvetlenül glukózból is előállítható a Biochemical Prepn., 3, 61 (1953) szakcikkben leírt módszerrel. Az optikailag aktív, helyettesített propionil-halogenidek a megfelelő tejsav enantiomer optikailag aktív észteréből állíthatók elő olymódon, hogy az enantiomert szerves savhalogeniddel, például egy (XII) általános képletű szulfonsav-halogeniddel kezeljük, ahol a képletben R2 és X jelentése a fenti. Ha az így kapott, alfahelyzetben helyettesített propionsav-észtert bázissal, így kálium-hidroxiddal vizes metanolban hidrolizáljuk, majd a képződő karbonsavat halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal kezeljük, az optikailag aktív, alfa-helyzetben helyettesített propíonil-halogenidhez jutunk. Ha például (S)-2-hidroxi-propionsav-etilészterből indulunk ki, amely az L-(+)-tejsav etil észterének felel meg, és ezt valamely szerves bázis, például trietil-amin és közömbös oldószer, mint toluol jelenlétében metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk, (S)-2-metánszulfonil-oxipropionsav-etil-észterhez jutunk. Ezt kálíum-hidroxiddal hidrolizáljuk vizes metanolban, és az így kapott (S)-2-metánszulfonil-oxi-propionsavat tionil-kloriddal reagáltatva 2-metánszulfonil-oxi-propionil-kloridot kapunk. Ahhoz, hogy az (R)-helyettesített-propionil-kloridot állítsuk elő, (R)-2-hidroxi-propionsav-etil-észterből indulunk ki, és a fentebb ismertetett reakciólépéseket alkalmazzuk. Ilyen módon (R)-2-helyettesített-propionilhalogenidet, például (R)-2-metánszulfonil-oxi-propionil-kloridot kapunk. Az optikailag aktív (II) általános képletű vegyületnek az (la) vagy (Ib) általános képletű szerves fémvegyülettel való reagáltatása során az optikai aktivitás nem változik. Ha például 2-bróm-6-metoxi-naftalin magnézium-Grignard vegyületét (S)-2-metánszulfonil-oxi-propionil-kloriddal reagáltatjuk közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, (S)-l-(6metoxi-2-naftil)-2- -metánszulfonil-oxi-propán-l-ont kapunk. Ha a (II) általános képletű acil-halogenid (R)-alakját használjuk, a keton (R)-izomerjét kapjuk, például (R)-l-(6-metoxi-2-naftil)-2-metánszulfonil-oxi-propán-l-ont. A reakciókörülmények a fenti reakciólépésnél nem kritikusak. A reagáltatást általában szobahőmérséklet alatti hőmérsékleteken végezzük. Előnyös például a —70°C és a 0°C közötti hőmérséklettartomány, különösen előnyös a —60°C és a —20°C közötti hőmér4 séklet. A reakció kivitelezéséhez előnyösen alkalmazhatunk reakcióközegként közömbös oldószereket, például étereket, mint tetrahidrofuránt. Az oldószereket akár önmagukban, akár elegyeik alakjában használhatjuk. A (11) általános képletű acil halogenid, acil-amin vagy savanhidrid és az (la) vagy (Ib) általános képletű fémorganikus vegyület aránya rendszerint 1,0—1,5 ekvivalens, habár nagyobb feleslegeket is használhatunk. A találmány szerinti eljárás első lépésében a fent leírt módon előállított optikailag aktív (111) általános képletű fenil- vagy naftil-alkil-keton származékokat az eljárás további szakaszában önmagában ismert — például a 0034871 sz. alatt közzétett európai szabadalmi bejelentésben, vagy a Tetrahedron Letters 22 (43), 43054308 (1981) közleményben leírt — módon, ketálképzés és a ketál átrendeződési reakciója útján alakítjuk át a kívánt optikailag aktív (VI) általános képletű alfa-fenil: vagy -naftil-alkánsav-észterré, illetőleg a szabad karbonsavvá. Az átalakítás egyik célszerű kiviteli módját az A. reakcióvázlat szemlélteti, amely szerint a (Hl) általános képletű ketonból (IXa) általános képletű ketált állítunk elő, majd ez utóbbiból átrendeződés útján az optikailag aktív (VI) általános képletű karbonsavhoz vagy észteréhez jutunk. A képletekben Ar, Rj és Z jelentése a fenti R3 és R4 jelentése 1-4 szénatom os alkilcsoport, egymástól függetlenül, vagy együttesen 2-4 szénatomos alkiléncsoport. Az A. Teakcióvázlaton feltüntetett első lépés - ketálképző lépés — során megmarad az aszimmetriás szénatom konfigurációja. A ketált általában úgy állítjuk elő, hog/ a ketont valamely ortoészterrel reagáltatjuk alkoholos oldószerben, sav katalizátor jelenlétében. Ortoészterként például ortohangyasav-trialkil-észtert, mint ortchangyasav-trimetil-észtert vagy ortohangyasav-trietil-észtert használhatunk. A sav katalizátor például kénsav, p-toluolszulfonsav, vagy(HI)-klorid, ammóniumnitrát, ammónium-klorid, savas ioncserélő gyanta, így Amberlyst-15, (gyártó: Rohm & Haas) Nation H (perfluorozott szulfonát polimer, (gyártó: DuPont de Nemours) vagy savas montmorilJonit anyag, mint Gridler(R) K-10 katalizátor (gyártó: Girdler Chemicals Inc., Louisville, Kentucky) lehet. Például úgy járhatunk el, hogy (S)-l-(6-metoxi-2- -nafti])-2-metánszulfonil-oxi-propán-l-on-t ortohangyasav-trimetil-észterrel reagál tatunk kénsav jelenlétében, s ilyen módon (S)-1,1-dimetoxi-1-(6-metoxi-2-naftil)-prop-2-íl-metán-szulfonátot kapunk. Gyűrűs ketálokat glikolok vagy más többértékű alkoholok, például etilén-glikol, trimetilén-glikol, 1.3- bután-diol, 1,4-bután-diol, segítségével állítunk elő sav katalizátor jelenlétében. A képződő vizet azeotropos deszl illádéval távoli tjük el. További értékes ketálképző reagens a trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonát alkoxi-szilánnal [Tetrahedron letters, 21, 1357-8 (1980)], 2,2-dimetoxi-propán és dimetil-szulfit], A ketálképző reagenseket többnyire 1-50 mólekvivalens mennyiségben használjuk a ketonra számolva. Ortohangyasav-észterek alkalmazása esetén azok 2,0-5,0 mólekvivalens mennyisége elegendő. A katalizátort többnyire 0,5-20 mól% mennyiségben vesszük. A reakció kivitelezéséhez közömbös oldószereket, például alkoholokat, benzolt, toluolt stb. alkalmazunk. Ha tóbbázisú alkoholokból állítunk elő gyűrűs metálo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
