191598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás különösen ketózis elleni befecskendezhető oldat előállítására
1 191 598 2 A találmány tárgya eljárás különösen ketózis elleni befecskendezhető oldat előállítására nikotinsav felhasználásával. A parenterálisan beadható állatgyógyászati készítmény különösen a ketózis és a vele szövődött zsírmáj szindróma (ellés előtti és utáni zsirmobilizációs betegség) súlyos eseteinek kezelésére szolgál. A szarvasmarhatartásnál a tejtermelés növelésével egyidejűleg mind gyakrabban jelentkezik az állatok ketózisos — zsírmáj kórképpel járó — megbetegedése. Ennek oka elsősorban az, hogy a tehenek ellés előtt mintegy 2 hónapig túlságosan nagy fehérjetartalmú és kevés szénhidráttartalmú abrakot kapnak, aminek eredményeként zavar lép fel az anyagcserében az ellés idejére. Laktációs ketózis alakul ki, lecsökken a tejtermelés. A jól tejelő Holstein-fríz fajták és ezek keresztezett utódai különösen hajlamosak erre az anyagforgalmi zavarra. A ketózis súlyosabb eseteiben az állat zsírkészletei felszabadulnak, lipid jelenik meg a vérben és lerakódik a májban, ami irreverzibilis zsíros májelfajuláshoz vezet, s vagy az állat elpusztulását okozza vagy kényszervágást tesz szükségessé. Mindkét következmény nagy gazdasági kárt jelent, mivel akieső tejtermelésen túlmenően éppen a legjobban tejelő állatok nem tudják átörökíteni ezt a tulajdonságukat. Ismeretes, hogy a nikotinsav - ha mérsékelt eredménnyel is — felhasználható a ketózis kezelésére. A Life Sei., 18 (!) 33-38 (1976) szakcikk [C. A., 84, 99503k (1976)] szerint a koplaltatott patkányoknak intraperitoneálisan beadott nikotinsav megfordította a ketózist. A J. Dairy Sei., 62 (11), 1804-7 (1979) tC. A., 92, 40263a (1980)] és a J. Dairy Sei., 55 (10), 1447-53 (1972) [C. A., 78, 38010b (1973)] szakcikkek szerint ketózisos teheneket igen nagy dózisban alkalmazott nikotinsavval kezeltek, s ez a ketózisos állapot miatt lecsökkent tejhozam megnövekedését, illetve a vérplazma zsírsav- és ketonszintjének normalizálódását eredményezte. A gyakorlatban a nikotinsav a zsirmobilizációs betegségforma megelőzésére használható fel, a már kialakult ketózis hatékony gyógyítására nem alkalmas. Ez a leírás I. és II. táblázatának nikotinsavra vonatkozó adataiból is jól látható. Jelenleg tehát nem ál! rendelkezésre olyan gyógyászati készítmény, amellyel hatékonyan lehetne gyógyítani a ketózis fenti súlyos formáit. Ezért a találmány célja erre alkalmas gyógyszerkészítmény biztosítása. Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük egy olyan befecskendezhető oldattal, amely 5—40 s% glukózt, 0,02—2 s% nikotinsavat, 0-10 s% adalékanyagot/anyagokat és 48-94,98 s% vizet tartalmaz. A találmány értelmében a különösen ketózis elleni befecskendezhető oldatot úgy állítjuk elő, hogy 5—40 s% glukózt, 0,02-2 s% nikotinsavat és 0—10 s% adalékanyagot/anyagokat külön-külön vagy összekeverés után 48-49,98 s% vízben oldunk, ahol kívánt esetben a porkeverék oldását közvetlenül a befecskendezés előtt végezzük el. Adalékanyagként például stabilizátort, így nátrium-formaldehid-szulfoxilátot, tioglicerint vagy keveréküket; szervetlen sókat, mint alkálifém- vagy alkáliföldfétn-halogenideket, így nátriumkloridot, káliumkloridot, kalciumkloridot, magnéziumkloridot, káliumjodidot vagy tetszés szerinti számú szervetlen só keverékéi; vitaminokat, mint Bf, vitamint, B|2 vitamint vagy keveréküket; aminosavakat vagy ezek származékait, így L-lizin-hidrokloridot, DL-metionint, L-valint, L-cisztein-hidrokloridot, nátriumglutanátot vagy tetszés szerinti számú aminosav és/vagy aminosav-származék keverékét alkalmazhatjuk. Az oldat előállításához vizet vagy fiziológiás sóoldatot használhatunk. Ez utóbbi alkalmazása esetén lényegében az adalékanyagként jelenlevő nátriumkloridot előzetesen külön oldjuk a vízben. A találmány szerinti eljárás értelmében a glukózt, a nikotinsavat és az adalékanyagokat külön-külön is oldhatjuk az oldatkészítéshez szükséges vízmennyiség kisebb részleteiben, majd az oldatokat elegyítjük, és a kívánt koncentrációt víz hozzáadásával beállítjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a glukózt, a nikotinsavat és az adalékanyagokat összekeverjük, adott esetben őröljük, és a keveréket oldjuk a vízben vagy a fiziológiás sóoldatban. A kapott oldatot ampullákba ill. palackokba töltjük, és a betöltés előtt vagy után sterilizáljuk. Kívánt esetben a porkeveréket porampullába töltjük és a beadás előtt készítjük el a szokásos módon az oldatot. A glukóz és a nikotinsav között a ketózis kezelésénél fellépő szinergizmust juhon mint modell állaton vizsgáltuk, a mesterséges úton kiváltott májkárosodás elleni védőhatás alapján. 20 db, 30 ± 2 kg testtömegű, fésűs merinó fajtájú, nőivarú növendék állatot négy, egyenként 5-5 főből álló csoportba osztottuk. Valamennyi állattól vérmintát vettünk, majd intraruminálisan, közvetlenül egymás után beadtuk a májkárosodást kiváltó alábbi oldatokat: — paraffinolaj és széntetraklorid 1:1 arányú elegye, 0,24 mi/kg dózisban; — 10 %-os vizes tioacetamid-oldat, 0,12 ml/kg dózisban; és — 2 %-os vizes allilalkohol-oldat, 0,2 ml/kg dózisban A fenti oldatok többirányú májkárosodást idéznek elő juhon, az állatok életét azonban nem veszélyeztetik. A májkárosítás napját (0. nap) követő naptól kezdve 4 napon át (1 .—4. nap) napi két alkalommal kezeltük az álatokat a vizsgált anyagokat tartalmazó 50 ml oldattal, amelyet infúzióban adtunk be. Az 1. állatcsoport fiziológiás sóoldatot, a II. állatcsoport fiziológiás sóoldattal készült 20 %-os glukóz-oldatot, a III. állatcsoport fiziológiás sóoldattal készült 0,06 % nikotinsav-oldatot, a IV. állatcsoport pedig olyan fiziológiás sóoldatot kapott, amely 20 % glukózt és 0,06 % nikotinsavat tartalmazott. Minden nap, az első infúziós kezelés előtt vérmintát vettünk az állatoktól. A kezdés befejezése után a vérminták vételét további 5 napig (5-9. nap) folytattuk. A vérmintákból meghatároztuk az aszparíátamino-transzferáz enzim (AST) és a laktát-dehidrogenáz enzim (LDH) aktivitását. Az egyes állatokra kapott aktivitásértékekbő! kiszámítottuk csopoilonként az átlagot. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
