191591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(piperidinil-alkil)-karboxamid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 191 591 8 reakcióképes észterezett karboxilcsoport, arüiidriddé vagy amiddé alakított karboxilcsoport. Észterezett karboxilcsoport például egy adott esetben szubsztitudlt rövids/.énláncú alkoxi-karbonil-csoport, például az etoxi-karbonil-csoport, előnyösen azonban reakcióképes, észterezett karboxilcsoport, például az adott esetben például rövidsZénláncú alkoxicsoporttal vagy adott esetben szubsztituált karbamoilcsoportta! utólagosan aktivált viniloxi-karbonil-csoport, például egy l-(rövidszénláncú)-alkoxiviniloxi-karbonil-csoport, például az 1-etoxi-viniloxikarbonil-csoport, vagy egy 2 {N-rövidszénláncú-alkilkarbamoil)-viniloxi-karbonil-csoport, például a 2-(N- etil-karbamoil)-viniloxi-karbonil-csoport, valamint adott esetben nitrocsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkánszulfonil-csoporttal vagy fenilazocsoportlal szuhszlitnált fcnoxi-karbonil- vagy tioienoxi-karbonil-csoport, például a 4-nitro-fenoxikarbonil-, 2,4,5-triklór-fenoxi-karbonil-, pentaklórfenoxi-karbonil-, 4-métánszulfonil-fenoxi-karbonil, 4-fenilazo-fenoxi-karbonil-, a tiofenoxi-karbonil- vagy a 4-nitro-tiofenoxi-karbonil-csoport, megfelelő karboxilcsoport, továbbá egy szintén aktivált, például cianocsoporttal aktivált, vagy adott esetben ezen kívül még észterezett karboxilcsoporttal is szubsztituált metoxi-karbonil-csoport, főként cián-metoxikarbonil-csoport. Reakcióképes, észterezett karboxilcsoport lehet egy 1,1- vagy 1,3-diszubsztituált 2-izoureido-karbonil-csoport is, például egy l,l-di(rövidszénláncú)alkil-2-izoureido-karbonil-, 1 ,l-diaril-2-izoureido-karbonil- vagy l,l-diaril-(rövidszénláncú)alkil-2-izoureido-karbonil-csoport, például az 1,1-dietil-2-izoureido-kàrbonil-, az l,l-difenil-2-izoureidokarbonil- vagy az l,l-dibenzil-2-izoureido-karboniI- csoport, vagy egy l,3-diciklo-alkil-2-izoureido-karbonil-csoport, például az l,3-diciklo-hexil-2-izoureidokarbonil-csoport, vagy egy N-alkilén-aminooxi-karbonil-csoport, például az N-piperidinil-oxikarbonil-csoport, valamint egy N-imido-oxikarbonil-csoport, például az N-szukcinimido-oxikarbonil- vagy az N- ftálimido-oxikaibonil-csoport. Anhidriddé alakított karboxilcsoport például egy adott esetben elágazó láncú rövidszénláncú nlkoxikarbonil-oxikarbonil-csoport, például az etoxi-karbonil-oxikarbonil- vagy ’ az izobutil-oxikarbonil-oxikarbonil-csoport, továbbá egy halogén-karbonil-csoport, például a klór-karbonil-csoport, azido-karbonilcsoport, egy halogén-foszforiloxi-karbonil-csoport, például a diklór-foszforiloxi-karbonil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy alcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkanoiloxi-karbonilcsoport, például a pivaloiloxi-karbonil-, a trifluoracetiloxi-karbonil- vagy a fenil-acetoxi-karbonilcsoport. Anhidriddé alakítotf karboxilcsoport lehet továbbá egy R-Arj-CO-O-CO- szimmetrikus anhidriddé alakított karboxilcsoport. Reakcióképes, amiddá alakított karboxilcsoport például egy adott esetben, például rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-karbonil- vagy 1-pirazolil-karbonil-csoport, például a 3,5-dimetilpirazolil-karbonil-csoport. Az eljárás szerinti kondenzációs reakciót (N-acilezés) az önmagukban ismert módszerekkel végezzük, szükség esetén egy, lóként bázisos kondenzálószer jelenlétében. Bázisos kondenzálószerekként például az alkálifém-hldroxidok, -hidridek, -amidok, -alkanolátok, -karbonátok, -triícnil-mctilidek, -di(rövidszénláncú)-alkü-amidok, -amino-alkil-amidok vagy -(rövidszénláncú)-alkil-szilil-amidok, naftalin-aminok, rövidszénláncú alkil-aminok, bázisos heterociklének, ammónium-hidroxidok. valamint karbociklusos aminok jönnek számításba. Így például bázisként a nátriumhidroxid, nátrium-hidrid, nátrium-amid, kálium-tercbutilát, kálium-karbonát, lítium-trifenil-metilid, lítium-izopropil-amid, kálium-3-(amino-propil)-amid, kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid, a dimetil-amino-naftalin, a di- vagy a trietil-amin, vagy az etil-diizopropilamin, az N-metil-piperidin, piridin, benzil-trimetilammónium-hidroxid, az l,5-diaza-biciklo[4.3.0Jnon-5-én (l)HN), valamiül az 1 ,R-dia/.a-biciklo|5,4.0|undec-7-én (DBU) említendő. Ide sorolhatók továbbá a foszfmok, például a trimetil-foszfin, vagy a halogénszilánok, például a tetraklór-szilán. Amennyiben Xj karboxilcsoportot jelent, először a megfelelő ammóniumsók képződnek, melyeket melegítéssel vagy megfelelő dehidratálószerekkel, például karbodiimidekkel, például N,N’(di-rövidszénláncú)-alkil-karbodiinridekkel vagy N.N’-dicikloalkil-karbodiimidekkel, például NJ4’-dieti-, N^l’-diizopropil- vagy N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel, N-hidroxi-szukcinimiddel vagy adott esetben halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 1-hidroxi-bentriazollal vagy N-hidroxi-5- norbornén-2,3-dikarboxamiddal dehidratálhatjuk. Amennyiben karbodiimidekkel dolgozunk, közbenső termékekként a megfelelő 1 -izoureido-karbonil-vegyületek is képződnek. Vizkötő kondenzálószerekként alkalmazhatunk továbbá N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l ,2- dihidro-kinolint, foszforil-cián-amidokat, illetve -azidokat, például dietil-foszforil-cián-aniidot vagy difenil-foszforll-azidot, trifenil-foszfin-diszulfidot vagy l-(rövidszénláncú)-alkil-2-halogén-piperidinium-halogenideket, például az l-metil-2-ldór-piridinium-jodidot. Az N-acilezést az önmagukban ismert módszerekkel, szokásosan például alkalmas oldószerek vagy liígítószerek vagy ezek megfelelő keveréke jelenlétében vagy anélkül, hűtés közben, szobahőfokon vagy melegítés közben, körülbelül -20 °C és körülbelül 150 °C, előnyösen 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban, és szükség szerint zárt edényben, adott esetben nyomás alatt és/vagy inert gáz atmoszférában végezzük. Az ebben az eljárási változatban alkalmazott kiindulási anyagok részben ismertek vagy az önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az olyan (Ha) általános képletű vegyületeket, melyekben X] adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csóportot jelent, szokásos módon a szabad savakból (Xi karboxilcsoport) vagy savhalogenidekből (Xj halogén-karbonil-csoport) kiindulva állíthatjuk elő, például a megfelelő, szükség esetén reakcióképes alakú alkohollal, például egy rövidszénláncú alkil-halogeniddel rcagáltatva. Az olyan (Na) általános képletű vegyületeket, melyekben Xi adott esetben utólagosan aktivált viniloxi-karbonil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
