191591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(piperidinil-alkil)-karboxamid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 191 591 4 Az (I) általános képletű vegyületck sóiként elsősorban gyógyászatban elfogadható sóik említendők. Az (I) általános képletű vegyiiletek bázisos csoporto(ka)t tartalmaznak, ezért savaddícrós sókat alkothatnak. Ilyen sók például az erős szervetlen savakkal, például ásványi savakkal, például kénsavval, 'foszforsavakkal vagy halogénhidrogénsavakkal, vagy erős szerves savakkal, például rövidszénláncú alkán-karbonsavakkal, például ccctsavval, adott esetben tclílellcn diknrbonsavakkal, például oxál-, maion-, malein- vagy fumársawal, hidroxi-karbonsavakkal, például borkősavval vagy citromsavval, vagy aril-karbonsavakkal, például benzoesavval alkotott savaddíciós sóik. A bázisos csoporto(ka)t tartalmazó (I) általános képletű vegyiiletek sókat alkothatnak továbbá szulfonsavakkal is, például rövidszénláncú alkánszulfonsavakkal, például metánszulfonsavval, vagy adott esetben szubsztituált benzolszulfonsavakkal, például p-toluolszulfonsavval. Az (I) általános képletű vegyiiletek sói a gyógyászatban nem elfogadható sók, melyek a megfelelő (I) általános képletű vegyiiletek elkülönítésére illetve tisztítására alkalmasak, valamint a gyógyászatban elfogadható sók. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek szerkezeti izomerjeik alakjában fordulhatnak elő. így például az olyan (1) általános képletű vegyületek, melyekben királis szénatom van, például amennyiben az (I) általános képletű vegyület X csoportja hidroxi-metilén-csoport, az (I) általános képletű vegyületek tiszta enantiomer vagy enantiomerkeverék, például racemát alakúak lehetnek és amenynyiben az (I) általános képletű vegyületek legalább még egy további királis szénatommal rendelkeznek, diasztereomerek vagy diasztereomer-keverékek alakjában nyerhetők. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig' elfogadható sóik például gyógyszerként, például antipszichotikumként vagy az emberi, valamint állati szervezet profilaktikus és terápiás kezelése során alkalmazhatók. Így az (I) általános képletű vegyületek különösen értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek mindenekelőtt antipszichotikus hatásúak. E vegyületek B. Costall és munkatársai, Brain Research 123, 89-111 (1977) szerint vizsgálva 1 mg/kg intraperitoneális dózis felett az amfetaminfüggő sztereotípiát patkányokon antagonizálják. P. C. Waldheiiner Experientia 36, 1092-1094 (1980) szerint patkányokon végzett vizsgálatok során a hatóanyagok 0,1-100 mg/kg intraperitoneális dózisban kifejezett antidopaminerg hatást mutattak. Ezt a neurotranszmitter dopamin (DA) metabolitjainak képződési fokával jellemezhetjük, mivel a dopaminháztartás fokozása a dopamin-receptor blokádra jellemző érték, Az (1) általános képletű vegyületek által létrehozott DA-receptor blokád közvetlenül is kimutatható, a patkányok Hippocampus-régiójában fellépő in vivo [3fI]-spiperon-képződés gátlásával. A S. Bischoff és munkatársai European J. Pharmacol., 68, 305-315 (1980) által leirt radiorcceplor-vizsgálatban erős dopamin-receptor blokád hatás volt megfigyelhető patkányokon 0,01-100 mg/kg intraperitoneális adagolás esetén. Az alábbi táblázat néhány, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület hatásosságára vonatkozó számadatot tartalmaz. Hippocampus-régiójában fellépő in vivo 3H-spiperonképződés gátlása patkányoknál intraperitoneális alkalmazás esetén Hatóanyag Dózis (mg/kg) Ca'tlás <%) 5-ciano-N-[2-/4-(p-fluor-benzoil)piperidiniJ/etil]-2-metoxi-benzamid 0,75 50 4-klór-5-ciano-N-[2-/4-(p-nuorbenzoil)-piperidinil/-eUl]-2-metoxi-benzamid 1,25 50 4-fluor-2-bróm-N-[2-/4-(p-fluor-benzoil)-pipcridinil/-etil]benzamid 30 74 5 -ciano-N-[2-/4-(p -fi uor-fenil)hidroxi-metilén/-piperidinil/e til J-2 - me t o xi-ben za mi d 30 80 5-ciano-N-[2-/4-(p-fluor-benzoil)piperidinil)-etiI]-2-metoxibenzamid 30 40 4-fluor-N-[2-/4-(2-tenoil)-piperidinil-etilj-benzamid 30 88 Ennek megfelelően az (1) általános képletű vegyületek és sóik például erős antidopaminerg aktivitásuk következtében például antipszichotikumként főleg a hippocampalis dopaminerg rendszer kezelésére használhatók. Különösen előnyös, hogy az (1) általános képletű vegyületek alkalmazása esetén csak kis mértékű extrapiramidális mellékhatás figyelhető meg, illetve mellékhatás nem is jelentkezik. Az (I) általános képletű vegyületek terápiás illetve megelőző alkalmazásukon kívül alkalmazhatók más, ilyen jellegű hatóanyagok ipari előállítása esetén is. A találmány tárgya eljárás főleg olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben egyrészt R legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoport, például metoxiesoport, vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, például fluoratom, és Arj szubsztituálatlan vagy legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatomot tartalmazó és legfeljebb 4 szénatomos halogén-(rövidszénláncú)alkil-csoporttal, például trifluor-inetil-csoporttal, hidroxilcsoporttal. legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például brómatomnial, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, cianocsoporttal, karbamoilcsoporttal, legfeljebb 2—5 szénatomos rövidszén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
