191591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(piperidinil-alkil)-karboxamid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 191 591 24 16. példa Az í. példában leírtakhoz hasonlóan 6,2 g (0,03 mól) 4-(p-fluor-benzofl)-piperldint és 7,4 g (0,03 mól) N-(2-bróm-etil)4-fluor-benzamidot 25 ml dimetilformamidban reagáltatva nyerjük a 4-fluor-N- [2- [4- (p-fluor-benzoil)-piperidinilj -etilj-benzamid-hidrokloridot, mely 240-242 °-on olvad. 17. példa A 10. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk clö az 5-bróm-N- [2- [4- (p-fluor-benzoil)-piperidinil] -etil]-2-metoxi-benzamid-hidrokloridot, mely 213 °-on olvad bomlás közben, kiindulási anyagokként 5,2 g (0,02 mól) N-(5-bróm-2-metoxi-benzoi!)-aziridint és 4,4 g (0,021 mól) 4-(p-fluor benzoil)-piperidint használva 16 ml toluolban. A kiindulási anyagot szintén a 10. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő. 9 g (0,21 mól) aziridint, 27,1 g (0,21 mól) etildiizopropil-amint és 50 g (0,02 mól) 5-bróm-2- metoxi-benzoil-kloridot 300 ml metilén-kloridban reagáltatva nyerjük az N-(5-bróm-2-metoxi-benzoi!)aziridint. A 10. példában leírtakhoz hasonlóan 20,2 g (0,1 mól) N-(3-ciano4jnetoxi-benzoil)-aziridint és 22,8 g (0,11 mól) 4-(p-fluor-benzoil)-piperidint 120 ml toluolban reagáltatva nyerjük a 3-ciano-N- [2- [4- (p-fluor-benzoil)-piperidinilj -etil] -4-metoxi-benzamid-hidrokloridot, mely 230 °-on bomlás közben olvad. 4,52 g (0,1 Ö5 mól) aziridint, 12,9 g (0,1 mól) etil-diizopropil-amint és 19,6 g (0,1 mól) 3-ciano-4-metoxi-benzoil-kloridot 150 ml metilén-kloridban reagáltatva nyerjük az N-(3-ciano4-metoxi-benzoil> aziridint, mely 176-177 °-on olvad. 18. példa A 14. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 3,5-diklór-N- [2- (4- (p-fluor-benzoil)-piperidinil] -etil] -2-metoxi4-metil-benzamid-metán-$zuIfonátot, mely 112-114 °-on olvad, kiindulási anyagokként 3,23 g (0,01 mól) N-(2-amino-etil)4-(p-íluor-benzoil)-piperidin-hidrokloridot, 2,54 g (0,01 mól) 3,5-diklór-2- metoxi4-metil-benzoil-kloridot és 4,5 g (0,035 mól) etil-diizopropil-amint használva 25 ml metilén-kloridban. 3,23 g (0,01 mól) N-(2-amino-etil)4-(p-fluorbenzoil)-piperidin-hidrokloridot, 2,17 g (0,01 mól) 2-metoxi-5-metil-merkapto-benzoil-kloridot és 4,5 g (0,035 mól) etil-diizopropil-amint 30 ml metilénkloridban reagáltatva nyerjük az N- [2- [4- (p-fluorbenzoil)-piperidinil] -etU] -2-metoxi-5-metiI-merkapto-benzamid-hidrokloridot, mely 209 °-on olvad bomlás közben. 6,5 g (0,02 mól) N- (2-amino-etil) 4- (p-fluor-benzoü)-piperidin-hidrokloridot, 4,99 g (0,02 mól) 2-metoxi-5-metánszulfonil-benzoil-kloridot és 9 g (0,07 mól) etil-diizopropil-amint 50 ml metilén-kloridban reagáltatva nyerjük az N- [2- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidinil] -etil] -2- metoxi -5- metánszulfonilbenzamid-hidrokloridot, mely 163—164 °-on olvad. 19. példa A 14. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő az 5-ciaono-N- [2- [4- (p-fluor-benzil)-piperidinÜ]-etil]-2-metoxi-benzamid-hidrokloridot, mely 147-148 °-on olvad, kiindulási anyagokként 4,6 g (0,015 mól) N- (2-amino-etil) -4- (p-fluor-bcnzil)-piperidin-dihidrokloridot, 2,93 g (0,015 mól) 5-ciano-2-metoxi-benzoil-kloridot és 6,4 g (0,05 mól) etil-diizopropil-amint használva 35 ml metilén-kloridban. A kiindulási anyagként alkalmazott N- (2-aminoetil) 4- (p-fluor-benzil)-piperidin-dihidro-kloridot a következőképpen állítjuk elő: 24,4 g (0,10 mól) 4- (p-fluor-benzoil)-piperidinhidrokloridot 120 ml trifluor-ecetsavban, 5 g 5 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, 70 -on, az elméletileg számított hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vízsugárszivattyús vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml vízben oldjuk, 50 ml tömény nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd 250 ml éterrel extraháljuk. A keletkezett éteres oldatba gyengén savas kongóvörös reakcióig vezetünk sósavgázt. Eközben a 4-(p-fluor-benzil)-piperidin-hidroklorid válik ki, mely 166-166,5 °-on olvad. 23 g (0,10 mól) 4- (p-fluor-benzil)-piperidin-hidroklorid és 8,3 g (0,11 mól) klór-acetonitril 75 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához keverés közben 28,4 g (0,22 mól) etil-diizopropil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 150 ml étert adunk hozzá és 2 n sósavval kirázzuk. A sósavas extrák tűm pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal alkalikusra állítjuk és a kiváló bázist metilén-kloriddal kirázzuk. A metilénkloridos oldatot vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kevés izopropanolban oldjuk, gyengén savas kongóvörös reakcióig sósavas étert adunk hozzá. Eközben klorid válik ki, mely 158-160 °-on olvad. 13,44 g (0,05 mól) N-(ciano-metil)-4-(p-fluor-benzil)-piperidin-hidrokloridot oldunk 300 ml jégecet és 7 ml tömény sósav elegyében és 1 g platinaoxid jelenlétében hidrogénatmoszférában hidrogénezzük. Négy óra múlva fejeződik be az elméletileg számított 2,25 liter hidrogén felvétele. Ezután a katalizátort szűrjük és a szűrletet vizsugárszivattyús vákuumban 30 ml térfogatúra pároljuk be. A képződő kristálypéphez 5 ml izopropanolt és 10 ml étert adunk, majd szűrjük. így az N<2-amino-etil)-4-(p-fluor-benzil)-pipendin-hidrokioridot kapjuk, mely etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 171—173 °-on olvad. 20. példa 6,69 g (0,015 mól) 5-ciano-N- [2- [4- (p-fluor-benzoil)-piperidinil] -etil] -2- metoxi-benzamid-hidroklo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
