191591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(piperidinil-alkil)-karboxamid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 191 591 20 Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az N-(2- bróm-etiT)-5-bróm-4-fluor-2-metoxi-benzamidot, mely 91-95 -on olvad; kiindulási anyagokként 5,4 g (0,02 mól) 5-bróin-4-fluor-2-mctoxi-bcn7.ocsav-klorldot, 4,1 g (0,02 mól) 2-bróm-etil-amin-liitfrobromidot és 5,2 g (0,04 mól) etil-diizopropil-amint használunk 30 ml metilén-kloridban. 6. példa 4,14 g (0,2 mól) 4-(p-fluor-benzoil)-piperidint és 32,6 g (0,1 mól) N-(2-bróm-etil)-2-metoxi-5-trifluormetil-benzamidot reagáltatunk 180 ml dioxánban, így >az N- [2- {4- (p-fluor-benzoil)-piperidinil] -etilJ-2- metoxi-5-trifluor-metil-benzamid-hidrokloridot kapjuk, mely 212 °-on olvad bomlás közben. A kiindulási anyagot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő; az N-)2-bróm-etiT)-2-metoxi-5-trifluormetil-benzamidot, mely 85-86 -on olvad, kiindulási anyagokként 23,9 g (0,1 mól) 2-metoxi-5-trifluormetil-benzoesav-kloridot (az 1 472 025 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítjuk elő), 20,5 g (0,1 mól) 2-bróm-etil-amin-hidrobromidot és 27,1 g (0,21 mól) etil-diizopropil-amint használva nyerjük. 7. példa Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 2-metoxi-5 -szulfamoil-N- (2-bróm-etil) -2-me toxi-5 - szulfamoÜ-benzamidot, mely 179 °-on olvad bomlás közben, kiindulási anyagokként 26,5 g (0,1 mól) 2 - metoxi - 5 - szulfamoil - benzoesav - kloridot (az 1 472 025 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítható elő) 20,5 g 2-bróm-etilamin-hidrobromidot és 21,2 g (0,21 mól) trietilamint használva nyerjük. 8. példa 24,1 g (0,1 mól) 2- (5-klór-2-mctoxi-4-metiI-amino-fenil)-2-oxazolint, 22,8 g (0,11 mól). 4-(p-fluorbenzoilj-piperidint és 120 ml dioxánt forralunk nitrogénatmoszférában 18 órán át. A keletkezett sötétbarna oldatot vízsugárszivattyús vákuumban pároljuk be. így egy sűrűnfolyó olajos anyagot nyerünk, melyet 300 ml acetonban oldunk és keverés közben savas kongóvörös reakcióig sósavas étert adunk hozzá. Eközben megindul a termék kikristályosodása. A keletkezett 5-klór-N- [2- [4- (p-fluor-benzoil)-piperidinil] -etil] -2-metoxi-4-metil-amino-benzamid-hidrokloridot szűrjük. A termék 230 °-on olvad bomlás közben. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: . 21,6 g (0,1 mól) 5-klór-2-metoxi-4-metil-aminobenzoesav (S. Iwánami és mások által a J. Med. Chem. 1981 (24) 1224 helyen ismertetett eljárás szerint állítható elő) 250 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben és nitrogénatmoszférában 11,2 g (0,11 mól) trietil-amint csepegtetünk. A keletkezett oldathoz -10 °-on 10,9 g (0,1 mól) klór-hangyasav-etil-észtert adunk. Ezután 30 percen át keverjük - I0°-on,innjd 20,5 g (0.1 mól) 2-bróm-ctil-nminhidrobromidot és 10,1 g (0,1 mól) trietil-amint adunk a reakcióelegyhez. A hűtést megszüntetve folytatjuk a keverést szobahőmérsékleten, 4 órán át. Ezután 1 liter metilénkloridot és 1 liter vizet adunk hozzá, a vizes fázis pH ját 2 n sósavval 5 értékre állítjuk és a rétegeket választótölcsérben választjuk el. A vizes fázishoz nátrium-hidrogénkarbonátot adunk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-klorid lepárlása után nyerjük a 2-(5-klór-2-metoxi-4-metil-amino-fenil) -2- oxazolint, mely 159-161 °-on olvad. 9. példa A 8. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő az N- [2- [4- (p-fluor-benzoil)-piperidinil)-etil] -2-metoxi-5-dimetil-szulfamoil-benzamid-hidrokloridot, mely bomlás közben olvad 172 °-on. Kiindulási anyagokként 28,4 g (0,1 mól) 2- (5-dimetil-szulfamoil-2- metoxi-fenil)-2-oxazolint és 20,7 g (0,1 mól) 4-(pfluor-benzoil)-piperidint használunk 140 ml dioxánban. A kiindulási anyagot a 8. példában leírtakhoz hasonlóan a következőképpen állítjuk elő: A 2-(5 -dimetil-szulfamoil-2-metoxi-fenil)-2-oxazo. lint, mely 135-138 °-on olvad, kiindulási anyagokként 24,3 g (0,1 mól) 5-dime til-szulfamoil-2-me toxibenzoesavat, 21,3 g (0,21 mól) trietil-amint, 10,9 g . (0,1 mól) klór-hangyasav-etil-észtert és 20,5 g (0,1 mól) 2-bróm-etil-hidrobromidot használva nyerjük. 10. példa 20,2 g (0,1 mól) N-(5-ciano-2-metoxi-benzoil)aziridint és 22,8 g (0,11 mól) 4-(p-fluor-benzoil)piperidint 250 ml toluolban, keverés közben 5 órán át melegítünk 80 °-on. Lehűtés után a kiváló 5-ciano- N- [2- [4- (p-lluor-bcnzoil)-piperidinil] -ctilJ-2-nictoxibenzamidot szűrjük és kevés toluollal utánamossuk. A termék 167-169 °-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő : 100 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldat és 2,3 g (0,53 mól) aziridin 30 ml toluollal készített keverékéhez erős keverés közben 3-5 °-on 9,8 g (0,05 mól) 5-ciano-2-metoxi-benzil-klorid 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet egy órán át keverjük 5 °-on. A rétegeket választótölcsérben választjuk szét, a szerves fázist 50 ml vízzel kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vízsugárszivattyús vákuumban bepároljuk. Maradékként nyerjük az N-(5-ciano-2-metoxi-benzoil)-aziridint, mely 99—101 °-on olvad. 11. példa A 8. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 3-bróm-N- [2- [4- (p-íluor-benzoil)-piperidinil]-etil]-4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
