191556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített difenil-azo-metin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 556 3. példa 250 mg 4-{[(2-klór-fenil)-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-metil]-imino}-l-butanolt tartalmazó tablettákat az alábbi módon állítunk elő: (10 000 tabletta összetétele) 4- {[(2-Klór-fenil)-(5-klór-2-hidroxi--fenil)-metil]-imino}-l-butanol 2500,0 g Mikrokristályos cellulóz 100,0 g Hidroxi-propil-metil-cellulóz 800,0 g Karboxi-metil-keményítő 550,0 g Magnézium-sztearát 50,0 g Víz (ionmentesített) a szükséges mennyiség A hatóanyagot és a mikrokristályos cellulózt a karboxi-metil-keményítő 2 kg ionmentesített víz felhasználásával készített keverékével nedves masszává gyúrjuk. Ezt a masszát egy 3 mm nyílásméretü szitán átengedjük és 45 °C hőmérsékleten fluidágyas szárítóban szárítjuk. A száraz granulátumot egy 1 mm nyílásméretű szitán átnyomjuk, majd összekeverjük a többi — 1 mm nyílásméretű szitán átbocsátott - segédanyaggal, és ezután a kapott keveréket enyhén domború tablettákká préseljük. A találmány szerinti vegyületekkel farmakológiái próbákat végzünk a központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk kimutatása céljából. A heveny mérgezőképességet egéren határozzuk meg, intraperitoneális úton. Az LD50 érték (a halálos dózis 50 %-a) 200-600 mg/kg között változik. A vegyületek depresszióellenes hatását egéren az L-5-hidroxi-triptofánnal (L-5-HTP) kiváltott „fejrángást” antagonizáló próbával mutatjuk ki. Hím egerek (CDI törzs, Charles River France); (18-22 g testsúly) szubkután a vizsgálandó vegyületek növekvő dózisait kapják, 250 mg/kg L-5-HTP- vel egyidejűleg. Az 5-HTP injekciója után 45 perc múlva 1 percen át minden egérnél leszámoljuk a „fejrángások” számát. Minden kezelésnél kiszámítjuk a „fejrángások” átlagát, valamint a kontroll csoporthoz viszonyított eltérés %-át. A dózis/hatás görbe alapján meghatározzuk az ED50 értékét (a hatásos dózis 50 %-a, vagy az a dózis, amely 50 %-kal csökkenti a „fejrángások” átlagos számát) Miller és Tainter (1944) grafikus módszerével. A találmány szerinti vegyületek ED50-értéke 20—40 mg/kg intraperitoneális adás esetén. A vegyületek görcsoldó hatását egéren a bikukullinnal indukált mortalitás antagonizálása alapján mutatjuk ki. A bikukullin viszonylag szelektíven blokkolja a posztszinaptikus GAB A-erg receptorokat (GABA = 4-amino-vajsav); görcsöt és halált okozó hatását az agy GABA-szintjét növelő, vagy GABA-izgató hatást kifejtő vegyületek antagonizálják. Meghatározzuk a vizsgált vegyületek ED50-értékét, vagyis azt a dózist, amely az állatok 50 %-át megvédi a bikukullin hatása ellen. A találmány szerinti vegyületek ED50-értéke 20-100 mg/kg között változik intraperitoneális alkalmazás esetén. A találmány szerinti vegyületek hatásos antidepresszánsok és görcsoldók, továbbá szorongást megszüntető, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatással rendelkeznek. Az ember- és állatgyógyászatban a központi idegrendszer különböző betegségeinek kezelésére használhatók, így depressziók, pszichózisok, bizonyos neurológiai betegségek, mint epilepszia, izommerevség, mozgási zavar kezelésére. Következésképpen a találmány körébe beletartoznak mindazon gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák, az alkalmazásukhoz, különösen orális alkalmazáshoz (pasztillák, drazsék, kocsonyaszerű pilulák, kapszulák, porok, iható oldatok vagy szuszpenziók), vagy parenterális alkalmazáshoz szükséges segédanyagokkal együtt. A napi adagolás 250-5000 mg lehet. Szabadalmi igénypontok Eljárás (1) általános képletű difenil-azo-metinszármazékok előállítására, ahol R jelentése-(CH2)4OH, -(CH2)2-CHOH-CH3,-ch2-choh-c2h5,-ch2-choh-ch2-cooh,-ch2-choh-ch2-conh2,-ch2ch2-choh-ch2oh vagy-ch2-choh-cooh képletű csoport, és amelyek aszimmetrikus szénatom jelenléte esetén racemát vagy optikailag aktív formájúak, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű benzofenont egy H2N—R általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése a fenti — reagáltatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-{[(2-klór- fenil) - (5 - klór - 2 - hidroxi - fenil) - metil] - imino} -1 - -butanol előállítására, azzal jellemezveK hogy kiindulási anyagként (2-klór-fenil)-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-metanont és 4-amino-l-butanolt reagáltatunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-{[(2-klór- fenil) - (5 - klór- 2 -hidroxi - fenil) - metil] - imino) -2 - -butanol előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (2-klór-Fenil)-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-metanont és 4-amino-2-butanolt reagáltatunk. 4. Eljárás a központi idegrendszerre ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1-3. igénypont bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
