191549. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[6-(2'-htt-5',6',7',8'-tetrahidro-4'-oxo-kinazolino)]-3,4-dihidro-6,7 diszubsztituált-izokinolin-származékok előállítására
1 191 549 2 A találmány tárgya eljárás az új, (1) általános képletű l-[6-(2’-szubsztituált-5\6’,7\8’-tetrahidro- 4’ - óxo - kinazolinil)] - 3,4 - dihidro - 6,7 - diszubszti t u - ált-izokinolin-származékok — a képletben R1 és R2 1-5 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoportot jelent, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 1—3, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, egy halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-(1—4 szénalomos)alkilcsoport, piridil-, piperidino-, piperazino-, morfolino-, piperideinovagy pirrolidinocsoport, mely heterociklusos csoportok egy vagy két szubsztituenssel lehetnek helyettesítve,az alábbiak közül: adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, hidroxil-, karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy piperidinocsoport — és savaddícíós sóik előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek biológiailag aktívak, így görcsoldó, fájdalom- és lázcsillapító hatásúak, illetve akut alkoholos intoxikációban védő hatást mutatnak. Az (I) általános kénle* 1 vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása szintén tárgya a találmánynak. Az alkilcsoportok önmagukban vagy más csoportok részeiként egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoportok, amelyek a szénatomszámra megadott korlátoktól függően lehetnek például metil-, etil-, n- vagy izopropil-, n-, szék- vagy terc-butil-, illetve n- vagy i-pentilcsoportok. R3 fenil-(l-4 szénatomos) alkilcsoportként előnyösen benzilcsoportot jelent. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket - R1, R2 és R3 a korábban megadott jelentésű - és savaddícíós sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű savat vagy reaktív származékát - a képletben R1 és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű, X oxigénatomot vagy =NH- csoportot jelent — egy (111) általános képletű vegyülettel - R3 a fenti jelentésű — vagy szervetlen vagy szerves savval képzett sójával, lúgos közegben kondenzálunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. Az irodalomban számos gyógyhatású izokinolinvázas vegyületet írtak már le (lásd pl.: Ehrhart- Ruschig, Arzneimittel, S. Ebel: Synthetische Arzneimittel; Verlag Chemie). Ugyancsak ismertek gyógyhatású kinazolinon-származékok (Armarego, W. L. F.: Quinazolines — A Fused Pyrimidines c. sorozatban, I. rész, Interscience Publishers, New York, 1967). Nem ismertek azonban olyan vegyületek, amelyek a két gyűrűrendszer kombinációját tartalmazzák. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként használt (II) általános képletű ketoészterek — R1, R2 és X a korábbi jelentésű - új vegyületek, amelyek előállítása a párhuzamosan benyújtott T/37 404 számon közzétett szabadalmi bejelentésünk szerint például a megfelelő diészterekből történhet gyűrűzárással. Az eljárásban használt diészterek ismert vegyületek vagy ismert módon előállíthatok, akár a 6,7-helyzetben helyettesítetlen ismert származékokból, akár a megfelelő diszubsztií uált 1 -metil-3,4-dihidro-izokinolin-származékokból, amelyek ismert vegyületek. A (III) általános képletű vegyületek - R3 a korábban megadott jelentésű - ugyancsak ismertek, és a szerves kémiában általánosan ismert eljárásokkal, így például a megfelelő iminoéterek vagy sóik és ammónia reagáltatásával állíthatók elő. A (II) általános képletű savak és a (III) általános képletű vegyületek, illetve az utóbbiak szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóinak lúgos közegben végzett kondenzációja már szobahőmérsékleten is megfelelő sebességgel végbemegy, szükség esetén azonban a reakció meggyorsítható a hőmérséklet emelésével. Az alkalikus kondenzációhoz alkalmas katalizátorok például az alkálifém-hidroxidok, így nátriumvagy kálium-hidroxid, alkálifém-karbonátok, így nátrium- vagy kálium-karbonát vagy alkálifém-alkoholátok, így nátrium- vagy kálium-alkoholát. A reagáltatást vizes vagy szerves oldószeres közegben végezzük. Szerves oldószerként előnyösen alkoholokat, így metanolt, etanolt, aromás szerves oldószereket, így benzolt, étereket, például tetrahidrofuránt használunk. Az (1) általános .képletű vegyületekben az R1 és R2 szubsztituensek kívánt esetben átalakíthatok más, a korábban megadott definíció alá eső R1, illetve R2 szubsztituensekké. így az R1 és R2 jelentésében szereplő alkoxiesoportok kívánt esetben hidroxilcsoporttá hidrolizálhatók. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket megfelelő savakkal reagáltatva savaddíciós sókká alakíthatjuk. A sóképzést közömbös szerves oldószerben, például 1-6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet feloldjuk egy megfelelő oldószerben, majd addig adagoljuk a savat vagy a megfelelő oldószerrel készült oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik. Ezután a kivált savaddíciós sót alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. Az (1) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit a gyógyászatban szokásos, p.arenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, inert, az ilyen készítményekben használatos szilárd és/vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
