191542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipiridamolt tartalmazó, pH-tól független, szabályozott hatóanyagleadású tabletták előállítására
1 191 542 tartalmú részecskéket mindig eléggé savas mikrokörnyezet vegye körül, melyben a lassan oldódó dipiridamol biztonságosan és teljesen feloldódik. Az általában használt kötőanyagokon kívül — amilyen a poli(vinil-pirrolidon), a hidrogénezett ricinusolaj és a poliakrilsav — lehetséges olyan kötőanyagok alkalmazása is, mint a metil-cellulóz, az etil-cellulóz, a hidroxi-etil-cellulóz vagy a hidroxi-propil-metil-cellulóz. Továbbá, a kívánt hatóanyag-leadás elérése érdekében a dipiridamolból és savas anyagokból álló keverékek gyomornedvnek ellenálló, szerves oldószerben oldott zsírokkal vagy lakkokkal granulálhatok, majd tablettákká préselhetők. A találmány szerinti készítmény alkalmas coronaria vasodilatator aktivitás elérésére melegvérű állatokban és emberben oly módon, hogy szájon át adagolunk a melegvérű állatoknak pH-tól független, szabályozott hatóanyag-leadású tablettákat, melyek a dipiridamolnak vagy valamely savaddíciós sójának, dipiridamol mólonként legalább egy, nem toxikus, gyógyszerészeti sav vagy savas anyag legalább 18 savegyenértéknyi mennyiségének és elegendő menynyiségű nátrium-glikogén-glikolát lebomlását elősegítő szemek hatékony mennyiségű, bensőséges keverékét tartalmazzák annak érdekében, hogy a gyomor-bél rendszer 1-7 közötti pH-értékeinél a dipiridamol oldódása legalább 90 %-os legyen. A szokásos napi adag 1-3 mg testsúlykilogrammonként. A találmányt a továbbiakban a példák révén ismertetjük részletesebben. Nyilvánvaló azonban, hogy a találmány nem szorítkozik kizárólag a példákra. 1. példa 0,3 kg dipiridamolt, 0,63 kg fumársavat - 1:2,1 súlyarányban — 0,0702 kg poli(vinil-pirrolidon)-t, 0,3738 kg tejcukrot és 0,108 kg nátrium-glíkogén-glikolátot — utóbbit az egész készítmény 7,2 súlyszázalékának megfelelő mennyiségben - izopropanollal keverve nedvesen granuláltuk. A nedves granulátumot 18-as lyuknagyságú szitán szitálva körülbelül 40 °C-on szárítottuk. A száraz granulátumot, 0,012 kg magnézium-sztearátot és 0,006 kg kolloidális, párologtatott szilikon-dioxidot keverőedényben összekevertünk, majd tablettázógép segítségével a keverékből 50 mg-os tablettákat sajtoltunk. Az USP XX-as keveréses tesztmódszer segítségével 50-es fordulatszámon, 37 °C-on a tabletták egy óránál rövidebb idő alatt 100 %-osan feloldódtak 1,2-es pH-n - 0,1 n sósav -, 4,0 pH-n — módosított Walpole acetát puffer -, 6,0-es pH-n - Mcllvaine puffer és vízben, amint az az 1. ábrán látható. A 100 %-os oldódás annak tulajdonítható, hogy a dipiridamol és a sav megfelelő tömegaránya — 1:2,1—, valamint a nátrium-glikogén-glikolát megfelelő mennyisége — 7,2 súly% — magas mikrokörnyezeti savas pH-t hoz létre és tart fenn a tabletta körül mindaddig, amíg a dipiridamol elegendő mennyiségben fel nem szabadul. 2. példa 1,20 kg dipiridamol, 2,52 kg fumársav — 1:2,1 súlyarányban —, 0,216 kg poli(vinil-pirrolidon), 0,466 kg tejcukor és 0,360 kg nátrium-glikogén-glikolát — utóbbi az egész készítmény 7,5 súlyszázalékának megfelelő mennyiségben - keverékét 95 %-os etanollal nedvesen granuláltuk, majd a nedves granulátumot rezgőmalomban őröltük és 40 °C-on szárítottuk. A száraz granulátumot és 0,0384 kg magnézium-sztearátot porítottuk és öszszekevertük, majd a keverékből 50 mg-os tablettákat sajtoltunk. Amint az a 2. ábrán látható, a tabletták 1 órán belül 100 %-os oldódást mutattak pH 6,0-en, mivel a dipiridamol és a fumársav megfelelő tömegaránya — 1:2,1 -, valamint a nátrium-glikogén-glikolát megfelelő mennyisége - 7,5 súlyszázalék - biztosítja a dipiridamol szabályozott szétesését és elegendő mértékű oldódását. 2 3. példa A 2. példában ismertetett eljárással 2,4 kg dipiridumol, 1,790 kg fumársav - 1:0,75 súlyarányban -, 0,266 kg poli(vinil-pirrolidon), 0,346 kg nátrium-glikogén-glikolát — utóbbi az egész készítmény 7,2 súly%-ának megfelelő mennyiségben - keverékét állítottuk elő, és 0,038 kg magnézium-sztearáttal 50 mg-os tablettákat készítettünk, melyek 1 órán belül csak 3 %-os oldódást mutattak pH 6,0-en - amint az a 3. ábrán látható -, mivel a hozzáférhető savmennyiség nem volt elegendő, és ezáltal nem hozott létre eléggé alacsony mikrokörnyezeti savas pH-t. 4. példa A 2. példában ismertetett eljárással 1,2 kg dipiridamol, 2,04 kg fumársav — 1:1,7 súlyarányban —, 0,168 kg poli(vinil-pirrolidon), G,994 kg tejcukor, 0,360 kg nátrium-glikogén-glikolát - utóbbi az egész készítmény 7,5 súly%-ának megfelelő mennyiségben és 0,038 kg magnézium-sztearát keverékéből 50 mg-os tablettákat készítettünk, melyek - amint az a 4. ábrán látható — 1 órán belül körülbelül 70 %-os oldódást mutattak pH 6,0-en, mivel a nem elegendő hozzáférhető savmennyiség túlságosan magas helyi pH-t alakított ki. 5. példa A 2. példában ismertetett eljárással 0,6 kg dipiridamol, 1,26 kg fumársav — 1:2,1 súlyarányban—, 0,1404 kg poli(vinil-pirrolidon), 0,9036 kg tejcukor, 0,06 kg nátrium-glikogén-glikolát — utóbbi az egész készítmény 2 súly%-ának megfelelő mennyiségben - és 0,024 kg magnézium-sztearát keverékéből 50 mg-os tablettákat készítettünk, melyek — amint az az 5. ábrán látható - 1 órán belül körülbelül 80 %-os oldódást mutattak pH 6,0-en, a meghoszszabbodott lebomlási idő miatt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
