191539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,16-dimetil-kortikoidok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

191 539

2

A vizsgált

vcgyülctck sorszáma cs neve

Érszűkítő hatás A 8 óra után A 8 óra után 0,00001 % 0, i %

Adjuváns ödéma teszt mg/kg állatsúly ED50 szubkután

3. 17a-acetoxi-21-klór-9a-fluor-1 lj8-hidroxi-6a,16/3-dimetil-l,4-pregnadién-3,20-dion

+0,2-+0,6

0,6

4. 17a,21-diacetoxi-l 1/3-hidroxi-6a, 16j8-dimetil-4- -pregnén-3,20-dion-0,2

+ 0,1

kb. 3

5. 17a,21-diacetoxi-9a-fluor-1 l/3-hidroxi-6a, 16/3-dimctil-4-prcgncn-3,20-dion

+0,2

+ 0,4

kb. 1

6. Diflucortolone-valerát

0,0

0,0

0,17

7. Clobetasol-17-propiouát

+0,3-1 0,4

0,17

A farmakológiai vizsgálati eredmények alapján a találmány szerinti vegyületek disszociációja kedvezőbb a célul kitűzött lokális hatás és a nemkívánt szisztémikus hatás között, mint a 6. és 7. 30 sorszámú, forgalomban lévő vegyületeké.

Az alábbiakban következő kiviteli példák a találmány szerinti eljárás részletesebb megmagyarázására szolgálnak. ^5

7. példa

A) 24,0 g 16a,21-dihidroxi-16/3-metil-4,9(l I)-pregnadién-3,20-dion és 2,1 g piridinium- 40

-tozilát 180 ml dimetil-formamiddal és 1,7 liter benzollal készített oldatából 130 °C hőmérsékleten egy vízelválasztó feltéten keresztül ledesztillálunk 720 ml benzolt. A még forró reakcióoldathoz las- 45 san hozzáfolyatunk 58 ml ortopropionsav-trielilésztert és ezután további benzolt és egyéb, könynyen illékony reakciókomponenseket desztillálunk ki a rendszerből. Ezt követően az elegyhez 29 ml piridint adunk, majd azt vákuumban szárazra pá- 50 roljuk. Ilyen módon 17a,21-(l-etoxi-propilidén- dioxi) - 16j8-metil -4,9( 11)- pregnadién - 3,20 - diont kapunk, olajos anyag formájában.

B) A nyers 17a,21-(l-etoxi-propilidén-dioxi)-16/3- 55 -metil-4,9(ll)-pregnadién-3,20-diont 720 ml

metanolban oldjuk, majd 258 ml 0,1 n vizes ecetsav és 28,8 ml 0,1 mólos vizes nátrium-acetát-oldat elcgycvel 1,5 órán át 100 ”C hőmérsékletű fürdőn keverjük. Ezután az oldatot térfogatának egyliar- 60 madára betöményítjiik, vízre öntjük, etil-acctátlal extraháljuk és a kivonatot semlegesre mossuk. A kivonat szárítása és bepárlása útján kapott nyers terméket 2 kg szilikagélcn tisztítjuk, az eluálást növekedő arányban acetont tartalmazó (gradiens: 0- 65

15 % aceton) metiléndiklorid-aceton-eleggyel végezzek. Ily módon 23,7 g 21-hidroxi-16/3-metil- 17a-propioniloxi-4,9(1 l)-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 192 °C.

C) 7,9 g 21-hidroxi-16/3-metil-17a-propioniloxi-4,9( 1 I )-prcgnadién-3,20-diont 79 ml piridinben és 39 nil ccetsavanhidridben egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyet jeges vízre öntjük és a kivált anyagot a szokásos módon feldolgozzuk. így 8,15 g 21-acetoxi-16/3-metil-17a-propioniloxi-4,9(l l)-prcgnadién-3,20-dionhoz jutunk, a vegyület olvadáspontja: 95-96 °C.

D) 10,0 g nátrium-acctálol szuszpcndálunk 300 ml kloroformban és 300 ml formaldehid-dimetil-acc tálban, majd ezt a szuszpenziót 1 órán át 65 °C hőmérsékletű fürdőn 19 ml foszfor-triklorid-oxiddal (foszforoxiklorid) keverjük. Ezután 10,0 g 21-acetoxi 16/8-metil- Í7«-propioniloxi-4,9(l l)-pregnadién-3,20-diont adagolunk be, majd az elegyhez további 19 ml foszfor-triklorid-oxidot csepegtetünk és azt 6,5 órán át 65 °C-on továbbkeverjük. Ezt követően a reakcióoldatot lehűtjük és annyi telített nátiium-karbonát-oldatot adunk hozzá, hogy a vizes fázis kémhatása lúgos legyen. A szerves fázist elválasztjuk, semlegesre mossuk és szárítás után bepároljuk. A nyers terméket 700 g szilikagélen, növekedő arányban etil-acetátot tartalmazó (gradiens: 0-50 % etil-acetát) hexán-ctilacetát-elegygyc- cluálva tisztítjuk. Ilyen módon 7,5 g21-acetoxi- l6/l-mctil-6-mclilén- 17«r-propioniloxi-4,9(11)-pr< giiadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadásportja: 206-207 °C.

E) 7,0 g 2 1 -acetoxi- l6/3-mctil-6-metilén- 17a-propionjloxi-4,9( I l)-percgnadién-3,20-diont

3