191538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinka dimerek savaddiciós sóit tartlmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 538 2 3. példa Egy stabil, felhasználásra kész vindezin-szulfátoldat az alábbi alkotórészeket tartalmazza: egy 5 mg-os ampulla esetében 5 mg vindezin-szulfátot; 6,5 mg metil-parabent; 1 mg propil-parabent; 500 mg mannitolt; 0,25 ml 0,2 mólos ecetsavoldatot; 5 ml térfogatra kiegészítő mennyiségű vizet. Az oldatot ampullák és fecskendők töltésére a fent leírt eljárás szerint lehet felhasználni. 4. példa Az ilyen típusú felhasználásra kész oldatok olyan stabilitással kell rendelkezzenek, ami lehetővé teszi a gyógyszertárban való forgalmazást és egy elfogadható élettartamot. A találmány szerinti eljárással előállított vinkrisztin-szulfát formált alakok fizikailag és kémiailag gyógyszerészeti használatra elfogadható minőségűek maradtak 5 °C-on egyéves időtartamon keresztül. A találmány szerinti eljárásai előállított formált alakok stabilitását nagynyomású folyadékkromatográfia és vékonyréteg-kromatográfia alkalmazásával ellenőriztük, amelyekkel meghatároztuk a vinkrisztin-tartalmat és -minőséget. Például a formált vinkrisztin-szulfátnak három mintája kilenc hónapig 5 °C-on való tárolása során eredeti koncentrációjának 94—99 %-át megőrizte. Ez a három minta az alábbi összetételű volt: vinkrisztin-szulfát 1 mg/ ml-es oldat; metil-paraben 1,3 mg/ml oldat; propil-paraben 0,2 mg/ml oldat; mannitol 100 mg/ml-es oldat; ecetsav 0,0255 ml 0,2 mólos oldat a formált oldat 1 ml-ében; nátriumacetát 0,0245 ml 0,2 mólos oldat a formált oldat 1 ml-ében; a térfogat-kiegészítéshez szükséges mennyiségű víz. Az oldatokat sterilen szűrtük és borostyánkő 1 típusú savval kezelt ampullákba töltöttük, ezeket pedig tcflonbevonalú szürke-butil vagy Sémi 632 dugókkal zártuk le. (A Teflon név az E. I. du Pont de Nemours and Co., Inc., szabadalmaztatott márkaneve a poli-tetrafluor-etilén gyantákra és ezekből készült termékekre.) Az oldat végső pH-értéke kb. 4,6 volt. Tárolási vizsgálatok során a találmány szerinti készítményekben a hatóanyagok stabilitása az alábbiak szerint változott: vindezin-szulfát 5 °C 6 hónap stabilitás 100 % 30 °C 6 hónap 97-100 % 40 °C 3 hónap 97-100 % vinblaszlin-szulfál 5 °C 12 hónap stabilitás 98,7-100 % 30 °C 12 hónap 94-97,4 % 40 °C 3 hónap 94,6-96 % Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás vinka-dimerek savaddíciós sóit tartalmazó vizes gyógyszerészeti készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy vizet, 0,01-2,0 mg/ml gyógyszerészetileg elfogadható vinkrisztin-, vinblasztin- vagy vindezín-savaddíciós sót, 10-100 mg/ml mannitolt, az oldat pH-értékét 3,0-5,0 között tartó 0,0005-0,02 mólos acetát puffert és 1-2 mg/ml mikroorganizmus-szaporodást gátló adalékanyagot keverünk össze. (Elsőbbsége: 1983. március 17.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg elfogadható vinkrisztin-, vinblasztin- vagy vindezin-savaddíciós sót, mannitolt, az oldat pH-értékét 3,5-5,0 között tartó acetát puffért és mikroorganizmus-szaporodást gátló adalékanyagot keverünk össze. (Elsőbbsége: 1982. július 19.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a vinkrisztin sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1982. július 19.) 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mikroorganizmusellenes adalékanyagként 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és/vagy 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert használunk. (Elsőbbsége: 1982. július 19.) 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a végső oldat 1 ml-ére számítva 1 mg vinkrisztin-szulfátot, 10-100 mg mannitolt, 1—2 mg 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és/vagy 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert és 1 mite való kiegészítéshez szükséges vizet, valamint a 4,4-4,8 pH-érték fenntartásához szükséges 0,002— 0,01 mólos acetát puffert alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. július 19.) 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 ml végső oldatra számítva 1 mg vinkrisztin-szulfátot, 100 mg mannitolt, 1,3 mg 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 0,2 mg 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. július 19.) 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a végső oldat 1 ml-ére számítva 1 mg vinblasztin-szulfátot, 10-100 mg mannitolt ■agy laktózt, 1-2 mg 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és/vagy 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert és 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiségű vizet és0,01— 0,002 mólos acetát puffert alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1983. március 17.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
