191536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)(-)-5-oxo-2-dezetil-katarantin-származékok és anellációs izomerjeik előállítására
2 Y S Az la és lb általános képletű pnellációs izomerek kívánt esetben oszlopkromatográfiásan egymástól elválaszthatók. A találmány tárgya új eljárás az la általános képletű — amely képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkiiesoport - (±)-5-oxo-20-dezetil-katarautin-származékok és a vele egyidejűleg keletkező Ib általános képletű — amely képletben R jelentése a fenti - új 18-metoxikarbonil-7-oxo-2-azabicikIo[2.2.2] okt - 5 - én [1,2,7 - gh]5,7,8,18 - tetrahidro - -azocin[4,5,6-c,d]-indol-származékok előállítására, oly módon, hogy valamely II általános képletű N-aralkoxi-karbonil-l,2-dihidropiridint - ahol A jelentése fcnil-(l—4 szénatomos alkoxij-karbonilcsoport - valamely III általános képletű 2-halogén-akrilsavhalogeniddel - ahol X és Y jelentése egymástól függetlenül halogénatom, előnyösen klóratom — cikloaddíeiós reakcióban reagáltatunk, és a megfelelő, előnyösen 1-4 szénatomos alkohol hozzáadásával a megfelelő alkilészter kialakítása után a kapott ÍV általános képletű N-araikoxi-karbonii - 7 - halogén - 7 - alkoxikarbonil - 2 - azabiciklo -[2.2.2] okt-5-énről - amely képletben A, Y és R jelentése a fenti - a nitrogénatomon lévő aralkoxi-karbonil csoportot savas kezeléssel eltávolítjuk, majd a kapott V általános képletű - mely képletben Y és R jelentése a fenti, X jelentése savmaradék - 7 - halogén - 7 - alkoxikarbonil - 2 - azabiclklo[2.2.2] - okt-5-én savaddíeiós sót, kívánt esetben izolálás nélkül, valamilyen szerves bázissal kezeljük, a kapott szekunder amint indolil-3-ecetsawal acilezzük, majd a kapott VI általános képletű N-indoIil- acetil - 7 - halogén - 7 - alkoxikarbonil - 2 - azabiciklo -[2.2.2] okt-5-ént - ahol R és Y jelentése a fenti - fotokémiai gyűrűzárásnak vetjük alá. A kapott la általános képletű (±)~5-oxo-20-dezetil-katarantin ismert módon Sundberg, R. J.; Bloom, J. D.: J Org. Chcm. 1980 3382-7 (+)6-20-dezetil-katarantinná alakítható, amelyből az igen értékes antitumor hatású 20’-dezçtil-anhicjrovinblasztin nyerhető. A fotokémiai gyűrűzáráskor az la általános képletű vegyület mellett annak Ib általános képletű anellációs izomerje is keletkezik, amely új vegyület, és amely az la általános képletű (±)-5-oxo-20- 5 dezetil-katarantintól oszlopkromatográfiávaJ elválasztható. Az Ib általány képletű vegyületek intermedierek értékes farmakológiái hatással rendelkező vegyületek előállításában. Az V általános képletű vegyületben X savmara- 10 dékként valamely szervetlen sav maradékát jelenti. Szervetlen sav maradékai lehetnek például a halogenidek, mint amilyenek a klorid, bromid, jodid; a szulfát, nitrát stb. Ismeretes, hogy a C’atharaqtus roseusból izolált 1 ö bisz-indol-alkaloídok körül a vinkrisztint és a vinblasztint már régóta alkalmazzák az antitumor ke- } moterápiában. Guéritte, F.: Langlois, N.; Langlois, Y.; Sundberg, R. J. és Bloom, J. D. (J. Org. Chem. 1981 5393-5) előállították a vinblasztinnak az iboga 20 részen módosított származékát, a (16’S,I4’R)-dezetil-anhídrovinblasztint. Megvizsgálták ennek a vegyületnek receptorával, a tubuünnal való kölcsönhatását, és megállapították, hogy a 20’-dezetil-anhidrovinblasztin á vinblasztjnnak megfelelő hatású. A 20’-dezetil-anhidrpviablasztint úgy állították elő, hogy a (±)-20-dezetil-katarantin Nb-oxidját Polonovski-Potier-féle reakcióval kapcsolták össze vindolínnal (J. Org. Chepi- 1981 5393-5). 3Q Az irodalombán a (±)-20-dezetil-katarantin előállítására vonatkozóan két eljárás ismeretes. A vegyület első előállítói Sundberg és Bloom (Tetrahedron Letters 1978 5157-60; J. Org. Chem. 1980 3382-7) voltak. Eljárásuk során l-benzol- 35 szulfonil-indolból kiindulva metil-2-(l-benzolszulfoniI-indol-2-il)-akrilátot alakítottak ki, amelyet 1 - karbetoxi - 1,2 - dihidropiridinnel Diels-Adlerreakcióba vittek. Az így kialakult 7-karbetoxi-7- -(2-indolil)-izokinuklidinből N-klóracetil-szárma- 40 zékot képeztek, amelynek fotokémiai gyűrűzárásával kapták meg a (±)-5-oxo-20-dezetil-katarantint. Ebből a megfelelő tioamid szelektív redukciójával jutottak (±)-20-dezetil-kaíarantinhoz. A (±)-dezetil-kaíarantin előállítására vonatkozó 45 másik eljárásban a 3-as helyen szubsztituált 2-(indol-2-il)-akri!áttal hajtották végre a cikloaddiciót, diénként itt is N-alkoxi-karbonil-dihidropiridint alkalmaztak. Majd több lépésben kialakították a triptamin hidat. Az eljárásról a szerzők (Ch. Mara- 50 zano, J. L. Fourrey, B. C. Das: Chem. Comm. 1981 37—39) csak rövid leírást közöltek, nem adtak pontos kitanítást, azonban egyértelműen hátrányos az eljárásban, hogy az indolil-akrilátot a drága, nehezen hozzáférhető triptofój-származékból meglehető^ sen körülményesen kapták meg. Célkitűzésünk az volt, hogy a Sundberg és Bloom (J. Org. Chem. 1980 3382-7.) által előállított (±)-5-oxo-20-dezentil-katarantint, amely a (±)-20- -dczetil-katarantin intermedierje, egyszerűbb, keve- J sebb lépésszámú szintézissel állítsuk elő, csökkentve a bonyolult kromatográfiás szétválasztások számát, továbbá feladatul tűztük ki azt is, hogy az indolvázat tartalmazó legdrágább alapanyagot, az indolil-ecet-536 65 o
