191535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azabiciklo[2.2.2] oktán-származékok előállítására

1

191 535

2

IR: film cm'1 3300 indol NH; 1820 C=0; KBr 3450 indol NH; 1820 C=0 NMR: CDCI3 ppm 7,05-7,7 (m, Ar H + indol Hf);

4,4 (d H?); 3,45 (triplet Hj); 3,3 (m Hj); 2,4 (m H|)

NMR: CDCI3 (bázisállapotban) ppm 4,4 (d Hf);

3,45 (triplet H]); 3,3 (m Hf); 2,4 (m Hf)

30. példa ■

N-[(3’-indolil)-acetil]-7-klór-7-metoxikarbonil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én

5,8 g (0,03 mól) indolil-3-ecetsavat és 4,6 ml (3,3 g, 0,033 mól) trietilamint 97 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot -5 °C és -10 °C közé hűtjük és keverés közben 4,1 ml (4,1 g, 0,034 mól) pivalinsavkloridot csepegtetünk hozzá a fenti hőmérsékleten. Húszperces keverés után sűrű szuszpenzióhoz jutunk. 0 és -5 °C közötti hőmérsékleten a fenti szuszpenzióhoz 8,0 g (0,0284 mól) 7-klór- 7 - metoxikarbonil - 2 - azobiciklo[2.2.2]okt - 5 - én hidrogénbromid sójának és 4,6 ml (3,3 g 0,033 mól) trietilaminnak 97 ml dimetilformamiddal készült oldatát adagoljuk. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és még egy órát keverjük szobahőmérsékleten. A kívánt trietilamin sósavas, ill. trietilamin hidrogénbromid sóját kiszűrjük, 5 ml dimetil-formainiddal mossuk. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 400 ml etilacetátban feloldjuk, kétszer 40-40 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szárított ctilacctátos oldatot bcpároljuk. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, súlya:

8,5 g.

A nyers terméket 250 ml kloroform és 60 ml metanol elegyében oldjuk, az oldatot bepároljuk. A kivált kristályos terméket kiszűrjük, 10 ml kloroformmal mossuk.

Hozam: 8,1 g (0,0226 mól) 68 %

Olvadáspont: 201-202 °C

IR: KBr észter C=0 1720 cm'1; savamid C=0 1640 cm"1

NMR: 7,0-7,7 ppm indol aromás; 5,8 és 6,4 ppm: m (H5 + Hé); 3,75 ppm (s-OCH3)

MS: m/z M = 358, 322, 301, 299, 238, 157, 130, 121, 119, 117, 103, 93, 91, 81, 80, 77

31. példa

N-[(3’-indolil)-acetil]-7-klór-7-nitril-2--azabiciklo[2.2.2]okt-5-én

A 30. példának megfelelően járunk el, 8,0 g (0,032 mól) 7-k!ór-7-nitril-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én hidrogénbromid sóból indulunk ki.

Hozam: 4,65 g (0,0143 mól), 44,6 %

Olvadáspont: 176 °C

IR: KBr savamid C=0 1640 cm'1 nitril; 2230 cm"1 NMR: 7,0-7,7 ppm indol aromás; 6,6 m (H5 + Hé)

MS: m/z M = 325, 289, 238, 158, 157, 130, 121, 1J 7, 116, 103, 102, 93, 81, 80, 77 VRK: Kieselgél 60 F254 lemezen; eluens: kloroform: metanol = 10:1; Rf = 0,7; előhívás 254 nrn-es UV fényben vagy jódgőzben

32. példa

N-[(3’-indolil)-acetil]-6-klór-6-metoxikarbonil-2--azabiciklo[2.2.2]oktán

7,1 g 3-indolil-ecetsavat, 4,2 g (0,04 mól) 5,75 ml trietilamint oldunk 120 ml abszolút dimetilformamidban. Az oldatot -5 és -10 °C közé hűtjük és intenzív keverés közben 4,8 g (0,04 mól) 4,9 ml pivalinsav-kloridot csepegtetünk hozzá ezen a hőmérsékleten. Húsz perc keverés után sűrű szuszpenzió keletkezik, amelyhez 0 és —5 °C közötti hőmérsékleten 11,4 g (0,04 mól) 6-klór-6-metoxikarbonil-2-azabiciklo-[2.2.2]oktán (hidrogénbromid sójának és 4,2 g (0,04 mól) trietilaminnak 120 ml dimetilformamidban készült oldatát adjuk. A beadagolás után az elegyet még egy órát keverjük szobahőmérsékleten. A kivált szilárd anyagot, amely trietilamin-hidroklorid sósavas, ill. hidrogénbromid sója, kiszűrjük, kevés dimetilformamiddal mossuk. Az anyalúgot 60 °C-os fürdőről 10-20 Torr vákuumban bcpároljuk. A bepárlási maradékhoz 400 ml etilacetátot adunk, kétszer 40 ml vízzel, majd 60 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd 60 ml 20 %-os nátrium-klorid-oldat(al mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, bcpároljuk. A bepárlási maradékot 300 ml etanolból átkristályosítjuk.

Hozam: 9,3 g (0,026 mól), 65 %

Olvadáspont: 195-196°C

33. példa

N [(3'-indolil)-acetil]-7-bróm-7-metoxikarbonil-2- -azabiciklo[2.2.2]okt-5-én

2,2 g (0,0126 mól) 3-indolil-ecetsavat 30 ml abszolút dimetilformamidban oldunk, és 1,2 g trietilamint adunk hozzá, -5 és -10 °C közé hűtjük, majd intenzív keverés közben 1,6 g (0,0126 mól) pivalinsa' kloridot csepegtetünk hozzá. A trietilamin sósavas sója azonnal kiválik az oldatból. Húszperces keverés után 4,0 g (0,0126 mól) 6-bróm-7-metoxikarboni)-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én hidrogénbromid sójának 1,2 g trietilaminnal, 20 ml dimetilformamidban készült oldatát adjuk hozzá. Egy órát keverjük szobahőmérsékleten, majd kiszűrjük a kivált trietilamin sósavas, ill. hidrogénbromid sóját. A/, anyalúgot 60 "C-us ólajfiirdőről vákuumban bcpároljuk. A bepárlási maradékot 300 ml diklórmetánban feloldjuk, majd 100 ml vízzel mossuk. A diklórmetános fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bcpároljuk. A bepárlási maradékot acetonból kristályosítjuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13