191531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (halogén-fenil)-glicerid-észterek előállítására
1 191 531 2 b) 5-Klór-2-(2,4-diklór-fenoxi)-fenil-4-karboxi-2-metil- és -4-metil-butirát előállítása: Az a) pontban közöltek szerint járunk cl, azonban 33,9 g triclosanból, 22,6 g 2-metil-glutársav-anhidridből és 30 ml trietil-aminból indulunk ki. A termékelegyet kromatografálással tisztítjuk. 26,7 g fenti savelegyet kapunk olajos termék formájában. NMR-spektrum jellemző vonalai (CDC13): 1,1-1,3 (3H, dd [1,43:1], CH3CH), 1,7-2,2 (2H, m, CHCfckCH?), 2,3-2,9 (3H, m, CHCO + CH2CO), 6,7—7,6 (6H, m, aromás H), 10,0 (1H, széles s, COOH) ppm. A spektrum 2,3—2,9 ppm-es tartománya két átfedő multiplettet tartalmaz; a kb. 2,3-2.6 ppm-nél megjelenő multiplett a 2-metil-butirátvegyülethez, a 2,5—2,9 ppm-nél megjelenő multipletí pedig a 4-metil-butirát-vegyiilethez tartozik. 15. példa 1,5 g 2-(hcxadekanoil-oxi)-í-(hexadekanoil-oxi-metil)-eti!-4-kIórformil-3,3-dimetil-butirát, 0,4 g triclosan, 0,17 ml pirídin és 35 mi metilén-klorid elegyét 3 órán át 0—5 °C-on keverjük, majd 45 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A meíilén-kloridot lepároljuk, és a maradékhoz 50 ml étert adunk. A kapott elegyet egymás után háromszor 20 ml vízzel, 25 ml 2 mólos vizes sósavoldattal, kétszer 20 ml telített vizes nátríum-hidrodén-karbonátoldattal, végül kétszer 20 m! vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot etanollal kezelve kristályosítjuk. 0,3 g fehér, kristályos 5-klór-2-(2,4-diklór - fenoxi) - fenil - 4 - (2 - [hexadekanoil - oxi] -1 - - [hexadeknoil - oxi - metil] - etoxi - karbonil) - 3,3 - di - metii-butirátot kapunk; a termék kevéssel 20 CC alatt olvad. NMR-spektrum jellemző vonalai (CDC!3): 0,7-1,0 (6H, m, CH5CH2), 1,12 (6H, s, CCH£), 1,15-1.7 (52H. m, CH2), 2,17 (4H, m, CH2CH2CO), 2,44 (2H, s, CHaC02CH), 2,60 (2H, s, aromás O-CO-CUg), 3,9-4,4 (4H, m, CH20), 5,1-5,4 (1H, m, CH2C02CH), 6,9—7,5 (6H, m, aromás H) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált savkloridot a következőképpen állítjuk elő: 5,0 g 3,3-dimetiI -glutársav-anhidrid és 11 ml benzil-alkohol elegyét 16 órán át 150 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és 50 mi telített vizes nátrium-karbonát-oidat és 50 ml éter között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 2 mólos vizes sósavval rnegsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Az exíraktumot bepároljuk, és a kapott 4,6 g súlyú sárga, olajos maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metiién-kloridot használunk. 1,5 g benzil-hidrogén-3,3-dimetil-glutarátot kapunk olajos termék formájában. NMR-spektrum jellemző vonalai (CIX’l3j: 1,1 (6H, s, CH3), 2,45 + 2,47 (411, 2s, COCM2), 5,12 (211, s, OCH2), 7,37 (5H, s, aromás H), 8,45 (1H, széles s, COOH) ppm. 1,5 g, a fentiek szerint előállított benzil-észter 15 ml metilén-kloriddal készített oldatához 2,2 ml tionil-kloridot és 0,3 ml dimetil-formamidot adunk, és az elegyet 3 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 15 ml vízmentes toluolban oldjuk, és az oldószert ismét lepároljuk. Ezt a műveletet a tionil-klorid fölöslegének eltávolítása céljából még kétszer megismételjük. Az így kapott 1,5 g olajos terméket (nyers benzil-4-klórformil-3,3-dimetil-butirátot) 25 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot 1,4 g 1,3-dipalmitin és 0,32 ml piridin 25 ml metilén-kloriddal készített, hűtött oldatához adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át 0-5 cC-on, majd 46 órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül az oldószert lepároljuk. A maradékot 70 ml éter és háromszor 25 m! víz között megosziatjuk. A szerves fázist 2 mólos vizes sósavoldattai, kétszer 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül kétszer 25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az oiajos maradékot etanollal kezelve kristályosítjuk. 2,5 g fehér, szilárd 2-(hexadekanoil- oxi )- 1 - (hexadekanoil - oxi - metil) - etil - 4 - (benzil - -oxi-karbonil)-3,3-dimetil-butirátot kapunk. Az így kapott terméket 50 ml meleg etanolban oldjuk, az oldathoz 0,5 g 10 súly%-os palládium/ csontszén katalizátort adunk, és az elegyet atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük a még meleg elegyből, és a szűrletet bepároljuk. 1,5 g 2-(hexadekanoil-oxi)-l-(hexadekanoil - oxi - metil) - etil - hidrogén - 3,3 - dimetil- glutarátot kapunk, amit a benzil-4-klórformil-3,3-dimetilbutirát előállításánál közöltek szerint, tionil-kloriddal és dimetil-formamiddal kezelve a megfelelő savkloriddá alakítunk. Az olajos anyag formájában kapott savkloridot közvetlenül felhasználjuk a triclosannal végzett reakcióban. 16. példa A 10. példában közöllek szerint járunk el, azonban triclosan helyett 2-(2,4-dibróm-fenoxi)-5-klór-fcnolból indulunk ki. Olajos termékként 2-(2,4- -dibróm - fenoxi) - 5 - klór - fenil - 2 - (hexadekanoil - -oxi) -1 - (hexadekanoil - oxi - metil) - etil - glutarátot kapunk 16 %-os hozammal. NMR-spektrum jellemző vonalai (CDC13): 0,7— l, 05 (6H, L CH3), 1,05-1,86 (52H, m, CH2), 1,86-2,2 (2H, m, COCH2CH2CH2CO), 2,2-2,7 (8H, m, CHaCO), 3,94-4,42 (4H, m, CHzO), 5,1-5,4 (1H, m, CHO), 6,7-7,8 (6H, m, aromás H) ppm. 17—21. példa Önmagukban ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állítjuk elő az alábbi összetételű, helyi kezelésre felhasználható készítményeket. A készítmények hatóanyagokként (I) általános képletű észtereket tartalmaznak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
