191531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (halogén-fenil)-glicerid-észterek előállítására
1 191 531 2 I. íáblázot Vegyület (a példa száma) Minimális gáüó koncentráció, pg/ml Hidrolizálószer nélkül + 1 mg/nl „A” észteráz +1 mg/ml „B” észteráz + 1 mg/ml „C” lipáz 1. na * na na 6 2. na na na 8 3. na na na 10 4. na na na 13 5. na na na 16 6. na na na 10 7. na na na 15 8. na na na 13 Triclosan 4 8 8 8 * nem aktív (MGK> 256 pg/ml); „A” észteráz: sertésmájból elkülönített észtcraz, optimális pH = 8; „B” észteráz: sertésmájból elkülönített észteráz, optimális pH = 6; „C” lipáz: Candida cylindricae-ból elkiiíör ített lipáz (az enzimkészítmények a Sigma London Chemical Co. Ltd., Poole, Nagy-Britannia cég gyártmányai). Az I. táblázat adataiból megállapítható, hogy az (I) általános képletű vegyületek csak lipáz jelenlétében fejtenek ki antibakteriális hatást, ennek megfelelően különösen előnyösen alkalmazhatók az acne vulgáris megelőzésére és/vagy kezelésére. A következő kísérletsorozatban az (I) általános képletű vegyületek szőrtüszőkbe hatolását és hatástartamát vizsgáltuk, összehasonlító anyagként a kiindulási (V) általános képletű fenolokat használtuk. Nyulak fülének belső felületét kőszénkátránnyal előkezeltük: ekkor a kezelt bőrfelületen az emberi acne vulgáris-fertőzésekre jellemző mitesszerekhez hasonló sérülések alakulnak ki. Az állatok fülének belső felületét három különböző helyen, az állatok leölése előtt 1, 6, illetve 24 órával a vizsgálandó hatóanyaggal kezeltük; az állatok másik fülének belső felületét ugyanekkor az összehasonlító anyaggal kezeltük. A vizsgálandó anyagokat helyi kezelésre alkalmas készítmény, például 28:30:42 súlyarányú etanolibenzil-alkohohvíz eleggyel készített 1 súly%-cs oldat vagy a 17. példa szerint előállított kenőcs formájában vittük fel. Az (í) általános képletű vegyületek és az összehasonlító anyagok formulázásához azonos hordozóanyagokat használtunk fel. A kísérleteket radioaktív (14C-nel jelzett) vizsgálandó anyagokkal végeztük. Az állatokat ieöltük, a vegyületekkeí kezelt fülterületeket kimetszettük, lefagyasztottuk, majd a felületről enyhe kapargatással eltávolítottuk a hordozóanyag maradékát és a szaruréteget, és a mintákat a maradék radioaktivitás méréséhez előkészítettük. A mintákból 20 pm vastagságú szeleteket vágtunk le, a szeleteket ragasztószalagra helyeztük, fagyasztva szárítottuk, és mértük a szeletek radio-3Q aktivitását. Ezzel a vizsgálattal azt határoztuk meg, milyen mélységig képes a hatóanyag behatolni a kezelt területre. A fenti kísérlettel megállapítottuk, hogy például az 1. példa szerint előállított észter a kiindulási 35 fenoléval azonos mélységig képes* behatolni a kezeit területre, az észter hatástartama azonban minden egyes behatolási mélységnél lényegesen meghaladja a kiindulási fenolét (triclosanét). A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános 40 képletű vegyületeket tartalmazó, helyileg felhasználható gyógyászati készítmények, például kenőcsök, gélek, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók vagy aeroszolos készítmények előállítására. Ezek közül általában a nem zsíros ké- 45 szítmények bizonyultak előnyöseknek. A készítmények rendszerint például 0,1-6 súly%, előnyösen 1-4 sú!y% (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszer-0 technológiai eljárásokkal, szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vag,y segédanyagok felhasználásával állíthatjuk elő. A géleket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyag szerves oldószerrel, például izopropanollal ^ készített oldatához megfelelő gélesítőszert, például karboxi-poli-metilént adunk. Az emulziós készítményeket, például krémeket vagy balzsamokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő emulgeálószerrel/emulgcálószerekkel és vízzel keverjük össze. A gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több ismert segédanyagot, például szolubilizálószert (így poli-etílén-glikolt, propilén-glikolt, dielilén-glikol-mono-metil- vagy -etil-étert vagy 4
