191519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [cd,f] indol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 519 2 juk. A megfelelő hidroklorid 160 ”C-on olvad (bomlás közben); [a]“ = — 94 * (c = 0,5 metanolban). Hozam: 83%. 3. példa (4R*, 5aS*)-2-Metil-4,5-di(n-propil)-9,10--dihidroxi-4,5,5a,6-tetrahidrodibenz[cd, fjindol előállítása Az 1. példa a)-f) lépéseiben leírt eljáráshoz hasonló módon az olajszerű [+]-(4R*, 5aS*)-2-metil-4,5-di(n-propil)-9,10-dimetoxi-4,5,5a,6-tetrahidrodibenz[cd, fjindolhoz jutunk. E vegyületet a [-](4S, 5aR)-izomerré rezolváljuk. Hozam: 40%. E termék hidrokloridja 200 °C-on zsugorodik ; op. : 222-224 °C; [a]“ = - 127 0 (c = 0,5 metanolban). A 2. példában leírt eljáráshoz hasonló módon kapjuk a [-]-(4S, 5aR)-2-metil-4,5-di(n-propil)-9,10-dihidroxi-4,5,5a,6-tetrahidrodibenz[cd, f]indol-hidrokloridot, op. : 145 ”C felett (bomlás közben); [a}“ = -82,2” (c = 0,45 metanolban). Hozam: 90%. Megjegyezzük, hogy a 3,4-dimetoxi-6-metil-9- amino-fenantrén etil-aminnal 2-etoxi-etanolos oldatban hevitve közvetlenül 3,4-dimetoxi-6-metil-9- etil-amino-fenantrénné alakítható. A találmány szerinti vegyületek, elsősorban az (I) és (II) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas sóik állatokon farmakológiailag hatékonyak, és így gyógyszerként való alkalmazásuk indokolt. Közelebbről, a vegyületek centrális dopaminerg serkentőszerként való felhasználása javasolt; ez standard vizsgálati módszerrel például U. Ungerstedt és munkatársai módszerével [Acta Physiol. Scand. Suppl. 387,66 (1971] igazolható. E vizsgálat abban áll, hogy patkányokon - melyek substantia nigra állományát a kísérlet előtt egy héttel 6-hidroxi-dopamint tartalmazó mikroinjekcióval károsítottuk - a találmány szerinti vegyületek körülbelül 0,03 mg testsúly-kg-tól körülbelül 10 mg/testsúly-kg-ig terjedő mennyiségének orális vagy intraperitoneális adagolásával jelentős időtartamú, kontralaterális (ellenkező oldal felé irányuló) forgást tudunk előidézni. Az 1. példa g) lépése szerinti vegyület 1 mg/kg dózisban intraperitoneálisan alkalmazva összesen 1398 forgást idézett elő, és e hatás időtartama 6 óra volt. A 2. példa b) lépése szerinti vegyület hasonló dózisa szintén intraperitoneálisan alkalmazva 1870 forgást idézett elő, és a hatás időtartama 7 óra volt. A3, példa szerinti mínusz izomer 10 mg/kg perorális dózis alkalmazása mellett 158 forgást idézett elő, és a hatás időtartama 2 óra volt. A vegyületek hatását alátámasztja továbbá, hogy 1-30 mg/testsúly-kg mennyiségük intraperitoneális úton való adagolása után a patkányok dózistól függő, sztereotip módon nyalogatják magukat, szimatolnak és harapnak. A vizsgálatot a következőképpen végezzük : 180-222 g testsúlyú patkányokat 30 cm átmérőjű plexiüvegből készült hengerekben drótrácsra helyezünk. Az állatokat 30 percig a ketrecben akklimatizáljuk, majd befecskendezzük a vizsgálandó vegyület oldatát. A patkányok viselkedését 2 órán át 30 percenként 2 percig, majd 60 percenként összesen 7 órán át megfigyeljük. Az így megfigyelt sztereotip viselkedést a Costall, Nayler és Olley által leírt [Europ. J. Pharmac. 18, 83 (1972)] pontozási rendszerrel értékeljük ki. A pontozási rendszer kritériumai a következők : 1. az állatok időnként szimatolnak ; 2. az állatok állandóan szimatolnak, és időnként nyalogatják magukat; 3. az állatok nyalogatják magukat, és időnként harapnak; 4. az állatok intenziven és állandóan harapnak. A találmány szerinti vegyületek centrális dopaminerg hatékonyságát az is igazolja, hogy egerek számára körülbelül 0,01 mg/testsúly-kg-tól körülbelül 2 mg/kg-ig terjedő mennyiségben szubkután úton adagolva a rezerpinnel kiváltott katalepsziát gátolják. A találmány szerinti vegyületek, különösen a 2. példában leírt anyag centrális dopaminerg hatása specifikus; ezt igazolja, hogy e vegyület in vitro vizsgálatban a klonidin-receptorok iránt nem mutat aktivitást. (A. Closse és munkatársai módszere; leírása megtalálható a következő helyen: „Psychopharmacology and Biochemistry of Neurotransmitter Receptors”, szerkesztői: H. I. Yamanura, R. V. Olsen és E. Usdin, kiadó: Elsevier North Holland Inc., Amsterdam, 1980, 463-465. old.). A specificitást alátámasztja, hogy prolaktin-elválasztást gátló hatása gyenge, és hányást okozó (emetikus) hatása a centrális dopaminerg hatások kiváltására egyébként alkalmas dózisokban kutyákon jelentéktelen. Mindezek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek centrális dopaminerg hatóanyagként, például a Parkinson-betegség kezelése céljából való alkalmazása. E célra a javasolt napi adag a találmány szerinti vegyületek körülbelül 4 mg-tól körülbelül 30 mg-ig terjedő mennyisége, melyet célszerűen naponta 2-4 részletben olyan adagolási egység formájában, mely körülbelül 1-15 mg vegyületet tartalmaz, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagolunk. Indokolt továbbá a találmány szerinti vegyületek, különösen az (I) általános képletű vegyületek depresszióellenes szerekként való felhasználása. Ezt alátámasztja, hogy a találmány szerinti vegyületek körülbelül 0,01 mg/testsúly-kg-tól körülbelül 2 mg/kg-ig terjedő, szubkután úton adagolt menynyisége egereken a rezerpinnel előidézett katalepszia kialakulását megakadályozza, körülbelül 5 mg/testsúly-kg-tól körülbelül 20 mg/kg-ig terjedő, orális úton adagolt mennyisége pedig patkányokon a tetrabenazinnal kiváltott katalepsziát meggátolja. Ez utóbbi indikációs területen az alkalmas adag körülbelül 0,05-2 mg, amelyet célszerűen naponta 2-4 részletben olyan adagolási egység formájában, mely körülbelül 1-15 mg vegyületet tartalmaz, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagolunk. A találmány szerinti vegyületek előnyös indikációs területe a Parkinson-betegség kezelése; e célra előnyös a 2. példában leírt vegyület alkalmazása. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik alakjában 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
