191519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [cd,f] indol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 519 2 szont. A savaddiciós sók képzésére alkalmas sav például a sósav. A találmány szerinti racém vegyületek racém kiinduló anyagokból állíthatók elő. Optikailag aktív izomereket optikailag aktív prekurzorokból vagy a racemátokból kaphatunk. Az enantiomerek racemátjukból ismert módszerekkel, például a diasztereomer sókeverékek frakcionált kristályosításával - így például a ( + )-0,0’-di(4-metil-benzoil)D-borkősawal vagy ( - )-0,0’-di(4-metil-benzoil)borkősawal képzett sók segítségével - különíthetők el. A racemátok optikailag aktív izomerekre felbontását végrehajthatjuk a szintézis zárólépésében vagy valamelyik előbbi lépésében, például a (II) általános képletű vegyület étercsoportjainak hasítása előtt. A kiinduló anyagokként alkalmazott 2-alkil- 4,5,5a,6-tetrahidrodibenz[cd, f]-indolok ismert eljárásokkal állíthatók elő, például úgy, ahogyan ezt a 877 169 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. A (III) általános képletű kiinduló anyagok például az A) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Az A) reakcióvázlatban szereplő (III), (V), (VI), (VII), (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek szintén a találmány szerinti eljáráshoz tartoznak. Az A) reakcióvázlatban : Rj, R2, R3 és Z jelentése a fentiekben meghatározott; R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport; és Hal jelentése klór- vagy brómatom. Az A) reakcióvázlatban feltüntetett reakciók a szokásos módon végezhetők, és az egyes reakciók termékei ismert módon elkülöníthetők és tisztíthatok. A fentebb leírt közbenső termékekben a Z étercsoportok előnyösen metoxicsoportok. Amennyiben egy kiinduló anyag előállítását külön nem írjuk le, akkor ez a szokásos módon vagy az alábbiakban analóg vegyületekre leírt eljárásokhoz hasonló módon készíthető. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. E példákban Celsius-fokokban adjuk meg a hőmérsékletet; a hőmérsékleti értékek nem korrigáltak. 1. példa ( + )~(4R*, 5aS* )-2-Metil-4~n~propil-5-etil-9,10- -dihidroxi-4 ,5,5a,6-tetrahidrodibenz[ cd, fjindol előállítása. a) lépés: 3,4-Dimetoxi-6-metfl-9-amino-fenantrén [példa egy (V) képletű vegyület előállítására] 400 ml (2,87 mól) trifluor-ecetsav-anhidrid és 400 ml (5,22 mól) trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 61,1 g (0,206 mól) 3,4-dimetoxi-6-metil-fenantrén-9- karbonsavhoz, majd az elegyet 10 percig keverjük, utána - 5 °C-ra hűtjük, és óvatosan hozzáadunk 16,08 g (0,247 mól) szilárd nátrium-azidot. Az elegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, utána jégre öntjük, háromszor diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist 1 n nátrium-hidroxid oldattal mossuk. A vizes fázist kétszer extraháljuk diklórmetán és izopropanol 8 :2 arányú elegyével. A szerves fázisokat egyesítjük, megszárítjuk és bepároljuk. 86 g így kapott fehér kristályos vegyes anhídridet 2 órán át 800 ml 2 n nátrium-hidroxid és 800 ml etanol elegyével visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot jeges vízzel mossuk, és háromszor extraháljuk diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. így olajszerű formában kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét. Hozam: 70%. b) lépés: 3.4- Dimetoxi-6-metil-9-acetil-amino-fenantrén előállítása [példa egy (VI) képletű vegyület előállítására] 105.7 ml (0,750 mól) N-etil-N,N-diizopropilamint 100,2 g (0,375 mól) 3,4-dimetoxi-6-metil-9- amino-fenantrén 1000 ml diklór-metánnal készült oldatához adunk, majd ehhez az oldathoz 30 perc alatt 34,5 ml (0,450 mól) acetil-klorid és 250 ml diklór-metán oldatát csepegtetjük, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét jéghűtéssel 20 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd diklór-metánnal extrahaljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, jéghideg 2 n sósavval, utána vízzel, majd 2 n nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. így a b) lépés cím szerinti termékét kapjuk ; aceton és éter elegyébőí végzett átkristályosítás után op.: 190-192 °C. Hozam: 76%. c) lépés: 3.4- Dimetoxi-6-metil-9-etil-amino-fenantrén előállítása [példa egy (VII) képletű vegyület előállítására] 105.7 g (0,342 mól) 3,4-dimetoxi-6-metil-9-acetilamino-fenantrén és 1500 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 45 perc alatt, szobahőmérsékleten 1700 ml (2,05 mól) 20%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot adagolunk, majd a keveréket nitrogénatmoszférában 2 órán át 80 °C- on keverés közben melegítjük. Ekkor a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és nitrogénatmoszférában 2500 ml 2 n sósav és jég - 10 °C-ra hűtött keverékét adagoljuk hozzá olyan ütemben, hogy a gázfejlődés egyenletes legyen. A savas oldatot pH 10-re állítjuk úgy, hogy 0 °C hőmérsékleten 3 liter 2 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá, s utána az elegyet diklór-metán és izopropanol 7 : 3 arányú elegyével háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így a c) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, amely aceton és éter elegyébőí átkristályosítva 100-102 °C-on olvad Hozam: 86%. d) lépés: 2-Metil-4-oxo-5-etil-9,10-dimetoxi-4,5-dihidro-dibenz[cd, fjindol előállítása [példa egy (IX) képletű vegyület előállítására] 97 g (0,328 mól) 3,4-dimetoxi-6-metil-9-etilamino-fenantrén és 1000 ml vízszintes tetrahidrofurán oldatához 20 perc alatt 0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 661,4 ml (1,084 mól) 15%-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
