191505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro tiazolidinil-piperazin-származékok előállítására
1 191 505 2 A találmány tárgya eljárás olyan, az 1-es és 4-es helyzetben kétszeresen helyettesített új piperazinszármazékok előállítására, ahol az egyik helyettesítő 4-(2,4-dioxo-1 -tia-3-azaspiro[4.4]nonán-3-il)butilcsoport, a másik pedig valamely helyettesített fenil- vagy piridinilcsoport. A 4-(2,4-dioxo-l-tia-3- azaspiro[4,4]nonán-3-il-csoport a (6) képlettel jellemezhető 5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-dionból leszármaztatható csoport, e vegyület számozását a (6) képleten bemutatjuk. A tiazolidin-dion-származékok ismeretesek az irodalomból. így például Jones és munkatársai [J. Chem. Soc., London, 91-92 (1946)] utalnak a barbitursavak 5,5-dialkil-tiazolidin-2,4-dion típusú analógjaira, és leírják, hogy az (1) képletű 5-spirociklohexil-tiazolidin-2,4-dion egereken altató és fájdalomcsillapító hatást mutatott. Különféle, az 1-es és 4-es helyzetben kétszeresen helyettesített piperazin-származékok ugyancsak ismeretesek az irodalomból, e vegyületeket az alábbiakban példákkal szemléltetjük. A 2 023 594A. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti a szorongásérzet és depresszió feloldására használható, (2) általános képletű, ahol n jelentése 1, 2 vagy 3, és R jelentése többek között heterociklusos csoport is lehet, mint például (a) általános képletű csoport, ahol m jelentése 0 vagy 1, és X jelentése kénatom, oxigénatom, iminocsoport, alkil-iminocsoport vagy metiléncsoport, 1-(R- alkil)-4-(3-trifluor-metiI-tio-feniI)-piperazin-származékok előállítását. Wu a 3 398 151. számú amerikai szabadalmi leírásban, továbbá Wu és munkatársai a 3 717 634. számú amerikai szabadalmi leírásban, és a megfelelő közleményekben [J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969); és 15, 447-479 (1972)] i írnak különféle, a (3) általános képlettel jellemezhető pszichotróp hatású vegyületeket, ahol a (3) általános képletben n jelentése 4 vagy 5, és B jelentése többek között adott esetben helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben helyettesitett piridin-2-il-, pirimidin-2-il- vagy szimmetriküs triazin-2-il-csoport is lehet. Casten és munkatársai a 4 182 763. számú amerikai szabadalmi leírásban a (4) képletű (a biológiai irodalomban Buspiron néven említett) vegyületnek a szorongásérzet feloldására való alkalmazását tárgyalják. Palazzo a 3 857 845. számú amerikai szabadalmi leírásban említi az (5) képletű vegyület jellemző trankvilláns (nyugtató) hatását. A fentiekben említett irodalmi források közül egyik sem említ olyan piperazin-származékokat, amelyek tartalmaznák a jelen találmány szerinti vegyületek heterociklusos szerkezeti elemét, az 5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-dion szerkezeti elemet. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol Z jelentése (b) általános képletű, helyettesített fenilcsoport, ahol a (b) általános képletben R, jelentése halogénatom, vagy trifluor-metilcsoport, vagy (c) általános képletű piridin-2-il-csoport, ahol a (c) általános képletben R2 jelentése cianocsoport, spirociklopentil-tiazolidin-dion-származékok, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddíciós sói előállítására. A „halogénatom” kifejezés fluor-, bróm- vagy jódatomot, és előnyösen klóratomot jelent. A találmány szerinti, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók olyan sók, amelyekben az anion nem növeli meg számottevő mértékben a só toxicitását vagy farmakológiai hatását, és így e sók az (I) általános képletű bázisok farmakológiai egyenértékeinek tekinthetők. Gyógyászati célokra előnyösen a sókat használjuk. Egyes esetekben a sóknak olyan fizikai tulajdonságai vannak, amelyek a gyógyászati készítmények előállítása szempontjából előnyösek. Ilyen előnyös tulajdonságuk lehet például az oldhatóság, továbbá az a tény, hogy nem nedvszívó sajátságúak, valamint összenyomhatóságuk (tablettakészítés), ezenkívül az a tulajdonságuk, hogy a gyógyászati célokra használt egyéb anyagokkal összeférhetők. A sókat általában úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű bázisokat valamely szokásosan alkalmazott, semleges oldószer fölöslegében a kiválasztott savakkal kezeljük. Ilyen oldószerek például a víz, dietil-éter, benzol, etanol, etil-acetát és előnyösen az acetonitril. E sókat előállíthatjuk úgy is, hogy valamely (I) általános képletű vegyület sójának anionját egy ioncserélő gyanta segítségével valamely más anionra cseréljük, olyan körülmények között, amelyek lehetővé teszik, hogy a kívánt terméket az oldatból való kicsapás vagy oldószeres kirázás útján, vagy valamely ioncserélő gyantán való visszatartás vagy arról való leoldás útján elkülöníthessük. Az (I) általános képletű vegyületek sóinak készítésére alkalmas, gyógyászatilag elfogadható savak például a kénsav, foszforsav, sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, citromsav, ecetsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, foszforsav,. salétromsav, nyálkasav, izetionsav, palmitinsav, heptánsav és más hasonlók. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében az A-reakcióegyenlettel szemléltetett eljárással állíthatjuk elő. Az A-reakcióegyenletben szereplő (II) és (III) általános képletekben Z jelentése az (I) általános képletre fent megadott, és X jelentése valamely reakcióképes atom vagy csoport, mint például klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, továbbá szulfoniloxi-, foszforiloxi-, toziloxivagy meziloxicsoport. A találmány szerinti eljárást ismert módon hajtjuk végre, mégpedig oly módon, ahogyan a tercier aminok előállítása céljából a szekunder aminokat alkilezik. így az eljárás egyik előnyös változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 3-(4-X-butil)-spirotiazolidin-2,4-diont valamely semleges oldószerben, körülbelül 50 °C és körülbelül 200 °C közötti hőmérsékleten, a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas valamely bázis jelenlétében valamely (III) általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk. Savmegkötőszerként használhatunk szervetlen és szerves bá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
