191494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidindion-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 494 2 A találmány tárgya éljárás új 2,6-piperidindionszármazékok előállítására. A találmány szerinti új vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi. A képletben R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkilcsoport, vagy —N jelentése ^R adott esetben 1-4 metilcsoporttal helyettesített morfolino- vagy piperidino-csoport, 10 n jelentése 2 vagy 3, R„ R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 együtt —(CH2)4-képletű csoportot je- 15 lent, vagy R2 és R3 együtt —(CH2)4-képletű csoportot alkot és ebben az esetben R, és R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy 20 elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a piperidin-diongyűrü a piridilcsoportot a 2'-, 3'vagy 4'-helyzetben helyettesíti. Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, n, Rj, R2, R3, R4 és R5 jelentése a már megadott 25- szerves vagy szervetlen savakkal oldható sókat képeznek. Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, n, Rj, R2, Rj, R4 és R5 jelentése a már megadott- mindig rendelkeznek aszimmetrikus szénatom 30 mai, az aszimmetrikus szénatom a piperidindion gyűrű 3-helyzetű szénatomja. Ha az Rt és R2 szubsztituensek illetve az R3 és R4 szubsztituensek különböznek egymástól, a molekulában további egy vagy két aszimmetrikus szénatom van. Ennek 35 megfelelően az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, n, R,, R2, R3, R4 és R5 jelentése a már megadott - diasztereomerjeik és optikai izomeijeik alakjában is előfordulhatnak. Az említett izomerek és ezek elegyei szintén találmányunk oltalmi körébe 40 tartoznak. A találmány szerinti vegyületeket piridil-aceto nitrilből állítjuk elő a következőkben ismertetett eljárások egyike szerint. 45 A) eljárás Az eljárást az a) reakcióvázlat szemlélteti. Egy (1) általános képletű piridil-acetonitrilt elő 5Q szőr a (II) általános képletű vegyülettel - a képlet ben R és n jelentése a már megadott és Hal jelentése halogénatom - alkilezünk, így egy (2) általános képletű vegyületet kapunk. A kapott vegyületet ezután egy (III) általános gg képletű a-telítetlen nitrillel - a képletben R3, R2 és R3 jelentése a már megadott - egy (3) általános képletű vegyületté - a képletben, R, n, Rj, R2, R3 jelentése a már megadott - alakítjuk. A reakciót általában inert oldószerben, például tetrahidrofuránban folytatjuk le kvatemer ammónium-hidro- 60 xid, például benzil-trimetil-ammónium-hidroxid jelenlétében 0-30 °C hőmérsékleten. A reakciót lefolytathatjuk nátrium-amid jelenlétében is folyékony ammóniában, — 30 °C és - 40 °C közötti hőmérsékleten. A (3) általános képletű vegyületet - a képletben R, n, Rj, R2, R3 jelentése a már megadott - savas közegben történő melegítéssel az R4 és Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté - a képletben R, n, R,, R2 és R3 jelentése a már megadott - ciklizáljuk. A reakcióban alkalmazhatunk sósavat ecetsavas közegben, továbbá tömény kénsavat vagy foszforsavat 100-150 °C hőmérsékleten. B) eljárás Az eljárást a b) reakcióvázlat szemlélteti. Egy (1) általános képletű piridil-acetonitrilt egy (IV) általános képletű karbonil-származékkal - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - egy (4) általános képletű telítetlen észter-nitrillé - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - alakítjuk. A reakciót inert oldószerben, például benzolban folytatjuk le általában az oldószer forráspontján és a reakcióban p-toluol-szulfonsav vagy piperidin vagy ecetsav katalizátort alkalmazunk. A (4) általános képletű vegyületet - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - katalitikus redukcióval alakítjuk a megfelelő telitett származékká. A reakciót etanolos oldatban folytatjuk le hidrogénező katalizátor, például aktív szénre felvitt palládium jelenlétében szobahőmérsékleten 1 bar nyomáson. A kapott (5) általános képletű vegyületet - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - a nitrilcsoporthoz képest a-helyzetben lévő szénatomon egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R és Hal jelentése a már megadott - szubsztituáljuk nátrium bevitelére képes vegyület, például nátrium-hidrid jelenlétében oldószerben, például dimetil-formamidban. A reakciót általában 20-50 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Ezt követően a kapott (6) általános képletű vegyületet - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - tömény kénsavval 80-120 °C hőmérsékleten történő melegítéssel az Rj, R2 és Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté - a képletben, R, n, R3 és R4 jelentése a már megadott - ciklizáljuk. C) eljárás Az eljárást a c) reakcióvázlat szemlélteti. Egy (8) általános képletű nitrilnek - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - egy (7) általános képletű telítetlen nitrilen - a képletben R, és R2 jelentése a már megadott - való kondenzálásával egy (9) általános képletű dinitrilt - a képletben R,, R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - állítunk elő. A kondenzálási reakciót lítium-diizopropil-amid (diizopropil-aminból és butil-lítium-oldatból állítjuk elő in situ) jelenlétében, alacsony hőmérsékleten folytatjuk le oldószerben, például tetrahidrofuránban. 2
