191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
.191 478 34 ... 33 .... az elegyet — 20 °C és — 25 °C közötti hőmérsékletre hütjük, hozzáadunk 1,09 g 7ß - (5 - difenil - metil - oxi- karbonil - 5 - flálimido - valeramido) - 3 - hidroxi- metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav difenil - metil - észtert, és a továbbiakban ezt az elegyet ugyanúgy kezeljük, mint az 1. módszer esetében. így a kívánt termékhez jutunk, mely IR és NMR spektruma alapján azonos az 1. módszer szerint előállított termékkel. 40. példa 1. 0,540 g 7ß - (2 - tienil-acetamido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav tri(n - butil) - amin - só, 0,175 g 1 - metil - 5 - merkapto - 1H - tetrazol és 10 ml etil-acctát elegyéhez — 20 °C-on, keverés közben hozzáadjuk 0,370 g metil - o - fenilén - foszfát és 5 ml etil-acetát elegyét, majd jéghűtés közben 1,5 órán át keverjük, és utána 10 ml vizet adunk hozzá. A fázisok elválasztása után a szerves réteghez 20 ml vizet adunk, és a keverék pH értékét 9,0-ra állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és 5 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázishoz 20 ml ctil-acclálol teszünk, és a keverék pH-ját 2,0-ra állítjuk. Elválasztás után a szerves fázist telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az etil-acetátot vákuumban ledesztilláijuk, és a maradékhoz étert adunk. Az így képződött porszerű csapadékot kiszűrjük. így 0,380 g (84,1 %) 7ß - (2 - tienil - acetamido) - 3 - (1 - metil - IH - tetrazol - 5 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk. E termék IR és NMR spektruma egy autentikus úton készült termék spektrumaival azonos. 2. Az I. alatt leirt eljárást 0,477 g 7ß - fenil - acetamido - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav di(n - butil) - amin - sóval végezve 0,361 g (80,9 %) 7- fenil - acetamido - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5- il) - tio - metil - 3 - cefem 4 - karbonsavat kapunk, melynek IR és NMR spektruma azonos egy autentikus úton készült termék spektrumaival. 4L példa 271 mg o - fenilén - foszfor - kloridit és 4 ml diklórmetán oldatához 180 mg 1 - metil - 5 - merkapto - 1H - tetrazolt adunk, és utána ehhez az elegyhez hozzáadjuk 157 mg trietil-amin és 3 ml diklór-metán oldatát. A kapott elegyhez — 5 °C-on, keverés közben hozzáadunk 732 mg 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - flálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trietil - amin) - sót, és az elegyet a hőmérsékletet tartva 5 percen át keverjük. Ekkor az elegyhez 10 ml vizet és 7 ml THF-t adunk, és a pH értékét 2-re állítjuk. A fázisok elválasztása után a szerves réteghez 20 ml vizet teszünk, és a keverék pH-ját 7,0-ra állítjuk. A diklór-metánt és THF-t vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 10 ml diklór-metánt adunk, majd e keverék pH-ját In nátronlúggal 9,0-ra állítjuk. A vizes réteget elkülönítjük, 10 ml diklór-metánnal mossuk, hozzáadunk 20 ml diklór-metánból ésTHF-ból készült 1 : I arányú keveréket, a pH értékét 2 n sósavval 2,0-ra állítjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves réteget telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároijuk. A maradékhoz étert adunk, és a kivált, porszerű csapadékot kiszűrjük, megszárítjuk, így 410 mg (65,7 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (1 - metil - IH - tetrazol - 5 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk, mely IR és NMR spektruma alapján a 16. példában le(rt termékkel azonos. 42. példa (1) 762 mg (4 mmól) o - fenilén - foszfor - kloridát és 10 ml diklór-metán oldatához hozzáadunk 741 mg (4 mmól) tri(n - butil) - amint, majd 128 mg (4 mmól) metil-alkohol és 5 ml diklór-metán elegyét csepegtetjük hozzá. így metil - (o - fenilén) - foszfát oldatot kapunk. Egy másik készülékben 874 mg 7ß - (D - 5- karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz[tri(n - butil) - amin] - só, 174 mg 1 - metil - 5 - merkapto - IH - tetrazol és 5 ml diklór-metán elegyét - 15 °C és -I0°C közötti hőmérsékletre hütjük, és ehhez az oldalhoz hozzácsepegtetjük a fentiek szerint készült metil - (o - fenilén) - foszfát oldatát. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 40 percig keverjük, majd a diklór-metánt vákuumban ledesztilláijuk. A maradékot víz és acetonitril 3 : 2 (térfogat/térfogat) arányú elegyében oldjuk. Az oldatban a 7ß - (D - 5 - karboxi- 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (1 - metil - IH - tetrazol - 5 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav mennyiségét magas nyomású folyadék-kromatográfiával meghatározva a hozam 537 mg-nak (89,3 %) adódik. (2)-(18) Az (l)-ben leírt eljárásban alkalmazott 128 mg metil-alkohoi helyett az I. táblázatban megadott, minden egyes hidroxilvegyület 4 mmól-ját alkalmaztuk a megfelelő o - fenilén - foszfátot tartalmazó oldat elkészítése céljéból. Ezt az oldatot az (l)-ben leírt eljárást követve, a reakciót — 15 °C és — 10 °C közötti hőmérsékleten végeztük, és a reakcióclcgybcn meghatároztuk a 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (1 - metil - IH - tetrazol - 5 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav mennyiségét. Ezt a hozamot és a reakció időtartamát is mutatja az 1. táblázat. /. Táblázat Sorszám Hidroxivegyület A reakció időtartama perc Hozam mg % (2) Metil-alkohol 35 493 82,0 (3) Metil-alkohol 40 511 . 84,9 (4) Metil-alkohol 60 505 84,0 (5) (6) Etil-alkohol 2,2,2-Triklór-ctil-120 507 84,3 (7) alkohol 2-Bróm-etil-5 493 84,9 alkohol 20 509 84,6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
