191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
- 29 191 478 30 hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 15 ml 2 n sósavat és 10 ml THF-t. A szerves réteget elválasztjuk, kétszer mossuk, egyenként 5 ml telitett, vizes konyhasóoldattal, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz étert adunk. Az így kapott, porszerü csapadékot kiszűrjük, acetonitril és víz Hegyében feloldjuk, és szilikagéllel készített oszlopon kromatografáljuk (a töltet súlya 20 g, az oszlop magassága 24 cm), az eluáláshoz acetonitril, víz és hangyasav 20 : 2 :0,1 arányú keverékét használjuk. Az egyes frakciókat VRK segítségével ellenőrizzük (a kifejlesztéshez az előbbi példában megadott oldószerkeveréket alkalmazzuk). A körülbelül 0,24 Rr értékű frakciókat, melyek a kívánt terméket tartalmazzák, összegyűjtjük, be pároljak, és a maradékhoz étert adunk. A leváló, porszerü csapadékot kiszűrve és megszárítva 370 mg (611 %) 7ß - [D - 5 - karboxi - 5 - (benzil - oxi - karbonil - amino) - valeramido] - 3 - [(I - metil - 1H - tetrazol - 5 - Ü) - tio - metil] - 3 - cefem - 4 - karbonsavhoz jutunk. IR spektrum (KBr) cm-1: 3300, 1775, 1715. NMR spektrum (DMSO-de) 5: 1,30~ 1,90 (4H, m, CHj x 2), 2,00 2,30 (2H, m, CH2), 3,67 (2H, széles, 2 —CH2), 3,93 (3H, s, N-CH3), 4,30 (2H, széles, 3 - CH2), 4,80~ 5,20 (4H, m, -CH20~, >CH- és Cö - H), 5,63 ( IH, q, J = 5 és 8 Hz, C, - H), 7,10~ 7,60 [m, 6H, (22) képlctű szerkezeti egység és -OCONH-], 8,78 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 34. példa 1,75 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz[tri(n - butil) - amin] - só helyett 1,81 g 7ß - [D - 5 - (p - tere - butil - benzamido) - 5 - karboxi - valeramido] - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz[tri(n - butil) - amin] - sót használva, és egyebekben a 20. példában leírt eljárást követve 1,18 g (93,4 %) 7ß - [D - 5 - (p - tere - butil - benzamido) - 5 - karboxi - valeramido] - 3 - (1 - mcli! - IH - tetrazol - 5 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr) cm-1: 1776, 1727, 1640. NMR spektrum (DMSO-d6) 5: 1,28 (9H, s, CH3 x 3), 1,70 és 2,21 (6H, CH2, CH2 x 3), 3,54 és 3,77 (2H, ABq, J= 18 Hz, 2-CH2), 3,91 (3H, s, >N-CH3), 4,20 és 4,37 (2H, ABq, J=13 Hz, 3-CH2), 4,39 (1H, >CH-), 5,02 (IH, d, J = 5 Hz, C6-H) m 5,64 (IH, q, J = 5 és 8 Hz, C7 - H), 7,43 és 7,81 [4H, (38) képletű szerkezeti egység], 8,42 [IH, d, J = 8 Hz, (39) képletű szerkezeti egység], 8,79 (IH, d, J = 8 Hz, - CONH- ). 35. példa 0,450 g o - fenilén - foszfor - kloridát és 2 ml diklór-metán oldatát 0 — 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és sorrendben hozzáadjuk előbb 0,437 g tri(n - butil)- amin és 1 ml diklór-metán elegyét, majd 76 mg metanol és 2 ml diklór-metán oldatát. E keveréket szobahőmérsékleten 20 percen át keverve metil - (o - fenilén) - foszfát oldatot kapunk. Ezt az oldatot — 20 °C és — 25 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk 1,032 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz[tri(n - butil) - amin] - só és 0,267 g 2 - merkapto - benzoxazol 5 ml diklór-metánnal készült oldatához. Ezután az elegyet 80 percen át állni hagyjuk — 20 °C és - 10 °C közötti hőmérsékleten a reakció teljessé tétele végett, majd hozzáadunk 15 ml vizet, és a fázisok elkülönítése után a szerves fázishoz 15 ml vizet adunk. A pH értékét 9,0-ra állítjuk I n nátronlúggal, és a fázisok elkülönülése után a szerves réteget még kétszer extraháljuk egyenként 5 ml vízzel. A vizes oldatokat egyesítjük, és 5 ml diklór-metánnal mossuk, majd a vizes fázis pH-ját 2 n sósavval 2-re állítjuk, és diklór-metán és THF 1 : 1 arányú Hegyével extraháljuk. A szerves fázist kétszer mossuk telített, vizes konyhasóoldatta!, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékhoz étert adunk, az igy keletkezett porszerű csapadékot kiszűrjük és megszárítjuk, így 588 mg(78,2 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido- valeramido) - 3 - (benzoxazol - 2 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr) cm'1: 3310, 2930, 1775, 1715, 1530, 1500. NMR spektrum (DMSO-d0) 5: 1,30~2,40 (6H, m, -CH2CH2CH2-), 3,68 (2H, ABq, 2-CH2), 4,23 és 4,66 (2H, ABq, J= 14 Hz, 3-CH2), 4,73 (IH, t, J = 7 Hz, > CH - ), 5,04 ( ! H, d. .1 = 5 Hz, Q - H), 5,63 ( IH, q, .1 = 5 és 8 Hz, C\-H), 7,2()~ 7,77 [4H, m, (40) képletű szerkezeti egység], 7,87 [4H, s, (18) képletű szerkezeti egység], 8,78 (IH, d, J = 8 Hz, -CONH + ). 36. példa 56,0 mg metanol, 365 mg tri(n - butil) - amin és 6 ml diklór-metán -20°C és — 10°C közötti hőmérsékletre hütött oldatához keverés közben 376 mg o - fenilén - foszfor - kloridát és 5 ml diklór-metán elegyét adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, hogy a metil(o - fenilén) - foszfát képződése teljessé váljék. Egy másik berendezésben 874 mg 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3- hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz[tri(n- butil) - amin] - só és 5 ml diklór-metán oldatához 0-5°C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 158 mg pirídin és 2 ml diklór-metán elegyét. E keveréket -40°C és — 30 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben hozzáadjuk a fentebb leírt, másik készülékben előállított metil - (o - fenilén) - foszfát oldatot, majd az így kapott elegyet - 30 °C és — 10 °C közötti hőmérsékleten 45 percig, és utána O-IO’C hőmérsékleten 30 percig keverjük, A porszerü csapadékot kiszűrjük, diklór-metánnal mossuk és megszárítjuk. így 465 mg (83,4 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5- ftálimido - valeramido) - 3 - piridinio - metil - 3 - cefem - 4 - karboxilátot kapunk. IR spektrum (KBr) cm'1: 3375, 3020, 2920, 1772. 1710, 1390. NMR-spektrum (DzO+NaOD) 5: 1,30~2,60 (6H, m, -CH2CH2CH2-), 2,90 és 3,55 (2H, Abq, J= 18 Hz, 2 — CH2), 5,10 (IH, d, J = 5 Hz, Q-H), 5,32 és 5,66 (2H, ABq. J = 17 Hz, 3- CH2), 5,63 ( 1 H. d, J = 5 Hz, C6-H), 7,78 [4H, s, (18) képletű szerkezeti egység], 8,03~ 9,06 [5H, m, (26) képletű szerkezeti egység]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
