191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
_ 25 191 478 26 úgy kezeljük, mint ahogyan a 18. póklábán leírtuk, így 0,911 g (75,7 %) terméket kapunk, mely az ÍR színkép alapján a 16. példa szerint készült termékkel azonos. 23. példa 0,74 g 2,2,2 - triklór - 1,3,2 - benzodioxafoszfol és 10 ml diklór-metán oldatához 0,30 g trietil-amint, majd szobahőmérsékleten 0,10 g metanolt adunk, és az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk a reakció teljes végbemenetele végett. Utána jéghütés közben 0,20 g trietil-amint, 0,17 g 1 - metíl - 5 - ■ merkapto - IH - tetrazolt és 0,71 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trieti! - amin) - sót adunk hozzá, a megadott sorrendben. Az elegyet 30 percen át jéghűtésscl állni hagyjuk, majd a 18. példában leírt módon kezeljük a továbbiakban. így 0,404 g (66,8 %) terméket kapunk, mely az ÍR spektrum alapján a 16. példa szerint készült termékkel azonos. 24. példa 0,74 g 2,2,2 - triklór - 1,3,2 - benzodioxafoszfol és 10 ml diklór-metán elegyéhez 0,4 g trietil-amint adunk, majd hozzácsepegtetünk szobahőmérsékleten sorrendben 0,51 g p - klór - fenolt, 0,2 g trietil-amint, 0,17 g I - metil - 5 - merkapto - 1H - tetrazolt és 0,71 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trietil - amin) - sót teszünk hozzá. A keveréket 40 percen át szobahőmérsékleten tartjuk a reakció teljes végbemenetele céljából, majd a következőkben a 18. példában leírt módon kezeljük. így 0,436 g (72 %) terméket kapunk, mely az ÍR spektrum alapján a 16. példa szerint készült termékkel azonos. 25. példa 1,13 g bisz(o - fenilén - dioxi) - klór - foszfor és 10 ml diklór-metán oldatához jéghűtés közben sorrendben 0,2 g trietil-amint, 0,17 g 1 - metil - 5 - merkapto- IH - tetrazolt és 0,71 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem- 4 - karbonsav bisz(trietil - amin) - sót adunk. Ezután a keveréket 30 percen át jéghütés közben állni hagyjuk a reakció teljessé tétele végett, majd a következőkben a 18. példában megadott módon kezeljük. így 0,43 g terméket kapunk, mely az IR sektrum alapján a 16. példa szerint készült termékkel azonos. 26. példa 0,71 g 7ft - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valcramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trietil - amin) - sót és 0,17 g 1 - metil - 5 - merkapto - IH - tetrazolt 5 ml diklór-metánban oldunk, az oldathoz 0,2 g trietil-amint és 0,51 g metil - (o - fenilén) - foszfitot adunk, majd 22 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a reakció teljessé válása végett, és utána a 18. példában leírt módon kezeljük. így 0,41 g (67,7 %) terméket kapunk, mely IR és BNR spektruma alapján a 16. példa szerint készült termékkel azonos. 27. példa 874 mg 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz[tri(n - butil) - amin] - só és 251 mg 2 - merkapto - benztiazol 10 ml diklór-metánnal készült oldatát - 10 °C-ra hütjük, és 400 mg etil - (o - fenilén) - foszfátot adunk hozzá. Az elegyet - 10 °C és - 5 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, utána hozzáadunk 8 ml THF-t és 8 ml vizet, és utána átkeverjük, majd állni hagyjuk, hogy a fázisok elkülönüljenek. A vizes fázist 5 ml diklór-metánnal extraháljuk, ezt a kivonatot a szerves fázissal egyesítjük, 10 ml vizet hozzáadunk, és a fázisok elkülönülése után a szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot acetonitril, víz és hangyasav 20 : 2 : 0,1 arányú elegyének csekély mennyiségében feloldva szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. A 0,43 körüli Rr értékű frakciókat, melyek a kívánt terméket tartalmazzák, összegyűjtjük, és vákuumban betöményítjük. Az olajszerü maradékhoz étert adunk, és a kapott porszem csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. így 555 mg (85 %) hozammal jutunk 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - [(benztiazol - 2 - il) - tio - metil] - 3 - cefem - 4 - karbonsavhoz. IR spektrum (KBr)cm“1: 3320, 1775, 1715. NMR spektrum (DMSO-d6) ő: 1,30~ 2,40 (6H, m, -CHjCHjCH2-), 3,62 (2H, ABq, J=I8 Hz, 2-CH2), 4,38 (2H, ABq, J = 14 Hz, 3-CH2), 4,73 (IH, t, J = 7 Hz, >CH —), 5,04 (IH, d, J = 5 Hz, C6 - H), 5,63 ( I H, q, J = 5 és 8Hz, C7 - H), 7,86 [4H, s, ( 18) képletü szerkezeti egység], 8,80 ( 1 H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 28. példa 874 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz[tri(n - butil) - amin] - só és 198 mg 2 - metil - 5 - merkapto - 1,3,4 - tiadiazol 10 ml diklór-metánnal készült oldatát - 20 °C és - 15 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és 375 mg metil - (o - fenilén) - foszfát hozzáadása után jéghűtés közben 1,5 órán át keverjük. Ezután az elegyet a 27. példában leírt módon kezeljük. így 502 mg (81,3 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - [(2 - metil - 1,3,4 - tiadiazol - 5 - il) - tio - metil] - 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr) cm“1: 3300, 1775, 1715. NMR spektrum (DMSO-d6) ö: l,30~2,40 (6H, m, -CH2CH2CH2-), 2,71 (3H, s, -CH,), 3,62 (2H, ABq, J= 19 Hz, 2-CH2), 4,37 (2H, ABq, J= 13 Hz, 3 - CHj), 4,76 ( I H, t, J = 7 Hz, > CH - ), 5,06 ( IH, d, J = 4 Hz, Q-H), 5,65 (IH, q, J = 5és 8 Hz, C,-H), 7,92 [4H, s, (18) képletű szerkezeti egység], 8,81 (IH, d, J = 8 Hz, -CONH-). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
