191467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-halogén- 17 alfa-alkanoil-oxiszteroid-származékok előállítására
1 191 467 2 100 ml ecetsav, 10 ml víz és 2 g nátrium-acetát elegyét 0 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 2,0 g 17/3-etinil-17a-hidroxi-androszt4-én-3-on-l 7-acetátot. 1,7 g N-bróm-acetamidot adunk hozzá és további 2 órán át rázzuk az elegyet. A reakcióelegyet ezután 500 ml jeges vízbe öntjük és a kapott kristályokat kiszűrjük, majd szárítjuk, így 2,9 g21,21-dibróm-17a-hidroxi-pregn4-én-3,20-dion-l 7-acetátot kapunk, amelynek NMR-spektruma (CDCß3) 5 ppm: 0,88 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 2,10 (s,3H); 5,68 (s, 1H). 0,22 g 21,21-dibróm-17a-hidroxi-pregn4-én-3,20- -dion-17-acetáthoz 5,0 ml ecetsavat, 0,5 ml vizet, 0,1 g nátrium-acetátot és 0,1 g cinkport adunk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten rázzuk 15 percen át. A cinkport leszűrjük és a szürletet vízbe öntjük, így 0,114 g kristályos anyagot kapunk. Etanolból átkristályosítva 0,063 g fehér kristályt kapunk, amelynek IR- és NMR- spektruma megegyezett az ellenőrzésképpen egybevetett 17a-hidroxi-progeszteron-17-acetátéval. 10. példa 11. példa 1,34 g 21,21-dibróm-17a-hidroxi-pregna-l ,4-dién-3,20-dion-17-acetáthoz adunk 25 ml nitro-metánt és 2,0 ml trimetil-foszfitot, majd az elegyet szobahőmérsékleten 50 percen át rázzuk. A reakcióoldatot éterrel hígítjuk, majd vízzel mossuk, amíg a vizes fázis semleges lesz. Az éteres fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, így 1,117 g kristályos anyagot kapunk. Oktán és THF elegyéből átkristályosítva 0,827 g 21-bróm-17a-hidroxi-pregna-l ,4-dién-3,20-dion-17-acetátot kapunk. NMR-spektrum (CDCC3) 8 ppm: 0,8 (s, 311); 1,28 (s, 3H); 2,10 (s, 311); 3,87 (s, 111); 3,89 (s, 1H); 6,07 (s, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,05 (d, 1H). Tömegspektrum m/e : 448,45 Elemzési eredmény: C H O Br számított (Z); 61,47 6,50 14,25 17,78 talált (%): 61,59 6,61 14,03 17,78 12. példa 2,03 g 21,21 dibróm-17a-hidroxi-pregna-l ,4-dién-3,20-dion-l 7-acetáthoz 20 ml metanolt és 2,2 ml trimetil-foszfitot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 80 percen át rázzuk. A reakcióoldathoz 200 ml vizet adunk és a kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 1,69 g 21-bróm-17a-hidroxi-pregna-l ,4-dién-3,20-dion-l 7-acetátot kapunk. 13. példa 2,07 g 21,21-dibróm-J 7a-hidroxi-pregn4-én-3,20- -dion-17-acetáthoz 20 ml ecetsavat és 2,2 ml trimetil-foszfitot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 70 percen át rázzuk. A reakcióoldathoz 200 ml vizet adunk, a kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 1,63 g 21-bróm-17a-hidroxi-pregn4-én-3,20-dion-acetátot kapunk, amelynek NMR-spektruma (CDCS3) 8 ppm: 0,78 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 3,98 (d, 2H); 5,69 (s,lH). 14. példa 2,006 g 17a-hidroxi-21-jód-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-acetát és 0,801 g tetrametil-ammónium-acetát elegyéhez 6,0 ml N-metil-pirrolidont adunk és az elegyet 21 °C hőmérsékleten rázzuk 8 órán át. Ezután rázás közben lassan hozzácsepegtetünk 60 ml vizet. A kapott kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 1,64 g kristályt kapunk, amelyet 16 ml etanolról átkristályosítva 1,21 g 17a,21-dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17,21-diacetátot kapunk. NMR-spektrum (CDC23)8 ppm: 0,80 (s, 3H); 1,06 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 4,82 (q, 2H); 6,12 (s, 1H); 6,08 (d, 1H); 7,13 (d, 1H). 15. példa 1,93 g 17a-hidroxi-21-bróm-pregna-l,4-dién-3,20- -dion-17-acetát, 2,51 g kálium-acetát és 20 ml DMF elegyét 60 °C hőmérsékleten 14 órán át rázunk. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá, mire kristályok csapódnak ki. Szűrés és szárítás után 1,519 g kristályt kapunk. Oktán és THF elegyéből kétszer átkristályosítva 0,835 g 17a,21 -dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17,21-diacetátot kapunk. 16. példa 4,08 g 17a-hidroxi-21-jód-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-acetát, 4,55 g kálium-acetát, 28 ml polietilén-glikol-monometiléter (mólsúly: 400) és 12 ml N-metil-pírrolidon elegyét 40 °C hőmérsékleten 13 órán át rázzuk. A reakcióoldatot 400 ml vízbe csepegtetjük. A kapott kristályokat szűrjük és szárítjuk, így 3,29 g nyers 17a,21- dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-l 7,21 -diacetátot kapunk. Folyadékkromatográfiás elemzéssel megállapítjuk, hogy a termék tisztasága 70,13 %-os. 17. példa 1,86 g 17a-hidroxi-21-jód-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-acetát, 2,00 g kálium-acetát, 1,952 g 18-korona-6 és 20 ml N-metil-pirrolidon elegyét 20 °C hőmérsékleten 4 órán át rázzuk. A reakcióoldatot 200 ml vízbe öntjük és a kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 1,33 g nyers 17a,21 -dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-l 7,21- diacetátot kapunk. Folyadékkromatográfiás elemzés azt mutatja, hogy a termék tisztasága 90 %-os (kitermelés: 74,5 mól%). Etanolból átkristályosítva tiszta 17a,21 -dihidroxipregna-1 ,4-dién-3,20-dion-l7,21-diacetátot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
