191467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-halogén- 17 alfa-alkanoil-oxiszteroid-származékok előállítására
1 191 467 2 oldószer olyan szer, amelyből hidrogénion (proton), illetve hidrogéngyök szabadítható fel, ezek körébe közel valamennyi iparilag szokásosan alkalmazott oldószer beletartozik, pl. az ecetsav, trietil-amin, dimetil-formamid (DMF), acetonítril, etil-acetát, aceton, tetrahidrofurán (THF), metanol, kloroform, benzol stb. Előnyösen alkalmazhatók erre a célra az aminok, pl. trietil-amin, dietil-amin stb., továbbá a metil-ketonok, pl. aceton, metil-etil-keton, stb., amelyek közül különösen a metil-ketonok alkalmazása célszerű. Az ilyen oldószereket az általában szokásos mennyiségben alkalmazzuk. Ha valamely metil-ketont alkalmazzuk az (Ib) általános képletű monojód-ketonok találmány szerinti előállításánál, a reakcióképesség és így a kitermelés kiemelkedő módon javul, ha a reakcióelegyben legalább egy lúgos vegyület is jelen van, amely lehet valamely alkálifém-hidroxid, pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, stb.; valamely alifás amin, pl. trietil-amin, dietil-amin, stb.; valamely aromás amin, pl. dimetil-amino-anilin, piridin; vagy a lúgos vegyületek karbonátja vagy karboxilátja, pl. kálium-karbonát, kálium-acetát, trietil-amin-acetát, stb. A lúgos vegyületeket, illetve azok karbonátjait vagy karboxilátjait általában az (la) általános képletű köztitermékével ekvimoláris vagy annál nagyobb mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet szokásosan — 10 és 100 °C közötti. Az (Ib) általános képletű monojód-alkanoiloxi-szteroidszármazékokat úgy is előállíthatjuk, hogy az (la) általános képletű köztiterméket valamely ditionit-vegyülettel reagálhatjuk. így pl. alkalmazható a találmány szerinti eljárásban a nátrium-ditionit (vulg. hidroszulfil), kálium-ditionit, kalcium-dííionit, cink-ditionit, lítium-ditionit, magnézium-ditionit, stb., amelyek közül legelőnyösebb a nátrium-ditionit. A ditionit-vegyületből általában az a,a-dijód-ketonnal egyenértékű mennyiség 1.0— 1,3-szorosát, előnyösen 1,0—1,2-szeresét alkalmazzuk. Ha ennél többet alkalmazunk, a monojód-keton további redukciója léphet fel ketonná, miáltal a kitermelés csökken. A redukcióhoz valamely az ipari gyakorlatban szokásos oldószert alkalmazhatunk, pl. benzolt, THF-t, acetont, ecetsavat, stb. A reakcióhőmérséklet 0 és 50 °C, előnyösen 5 és 30 °C közötti. Ebben az eljárásban a monojód-alkanoiloxi-szteroidszármazékot úgy is kaphatjuk, hogy a ditionit-vegyülete(ke)t közvetlenül hozzáadjuk a megfelelő dijód-alkanoiloxi-szteroidszármazék előállításánál keletkezett reakcióközeghez anélkül, hogy a köztitermék dijód-alkanoiloxi-szteroidszármazékot a reakcióközegből előbb elkülönítenénk. Ebben az esetben a teljes lépéssorozat abból állhat, hogy valamely (II) általános képletű - e képletben a szaggatott vonalak és A jelentése a már megadott - etinilezett szteroid-származékot pozitív jódionokkal reagáltatunk, így kapunk egy oldatot, amely a megfelelő (la) általános képletű dijód-alkanoiloxi-szteroidszármazékot tartalmazza, ehhez az oldathoz közvetlenül hozzáadjuk a megfelelő ditionit-vegyületet és így kapjuk a megfelelő (Ib) képletű monojód-alkanoiloxi-szteroidszármazéko t. b) eljárás Ezzel az eljárással állíthatjuk elő az (I) általános képlet körébe tartozó (Id) általános képletű új monobróm-alkanoiloxi-szteroidszármazékokat, amely képletben a szaggatott vonal es A jelentése a már megadott. A találmány szerint ehhez a megfelelő (Ic) általános képletű dibróm-alkanoiloxi-szteroidszármazékokból indulunk ki, amely képletben a szaggatott vonal és A jelentése a már megadott, s ezt a kiindulási anyagot valamely foszfittal, pl. trialkil-foszfittal vagy triaril-foszfittal reagáltatjuk. Kiemelkedő kitermelés érhető el, ha az (Ic) általános képletű vegyületet pl. trimetil-foszfittal, trietil-foszfittal, illetve trifenil-foszfittal reagáltatjuk. A foszfitvegyület a dibróm-alkanoiloxi-szteroidszármazék mennyiségével legyen legalább ekvimoláris, előnyösen az ekvimoláris mennyiség 1,2—10-szerese. Általában oldószerben reagáltatjuk a kiindulási anyagokat, amely lehet az iparban hasonló célra alkalmazott szerek bármelyike. Előnyösen az oldószer nitrovegyület, pl. nitro-metán, nitro-benzol, stb.; valamely rövidszénláncú alkhol, pl. metanol, etanol, stb.; valamely rövidszénláncú karbonsav, pl. ecetsav, propionsav, stb. Különö ;en előnyös a vízben oldódó rövidszénláncú alkoholok vagy karbonsavak oldószerkénti alkalmazása, mert ilyenkor a reakciótermék kicsapatásához elég víz hozzáadása és így a monobróm-szteroidszármazék-céltermék egyszerű művelettel, pl. szűréssel elkülöníthető. A reakcióhő nérséklet 0 és 50 °C, előnyösen 5 és 30 °C közötti. A találmány szerinti eljárással (Id) általános képletű céltermékként előállítható pl. a 21-bróm-17a-hidroxi-pregu4-én-3, 20-dion-l7-acetát, 21 -bróm-17a-hidroxi-pregn4-én-3, 20-dion-l7-propionát, 21-bróm-17a-hidroxl-pregna-1,4-dién-3, 20-dion-l 7-acetát, stb. A Folyamatábra mutatja, hogy a találmány szerint előállított (Ib), illetve (Id) általános képletű alkanoii-o.'.i-sztcroidszármazékok hogyan konvertálhatók hidrokortizonná, illetve prednizolonná. A továbbiakban ismertetjük azokat az eljárásokat, amelyekben a találmány szerint előállított új (I) általános képletű alkanoil-oxi-szteroidszármazékok használha'ók kiindulási anyagokként különböző szteroidszármrzékok előállítására: 1. Eljárás (IV) általános képletű szteroidszármazékok — e képletben a szaggatott vonal kívánt esetben jelenlevő kettős kötést jelent, míg A, illetve A’ jelentése alkanoil-oxicsoport — előállítására (It) vagy (Id) általános képletű alkanoil-oxi-szteroidszrrmazékokból mint kiindulási anyagokból: a) Az (Ib) vagy (Id) általános képletű alkanoil-oxi-szteroidszárinazékot valamely rövidszénláncú alkifás sav kvaterner ammóniumsójával reagáltatjuk. Erra a célra legfeljebb 10 szénatomos alifás savak kvrterner ammóniumsói alkalmazhatók, pl. tetrametil-anmónium-acetát, tetrametil-ammónium-propionát, tetraetil-ammónium-acetát, trimetil-benzil-ammónium-acetát, stb. Az (Ib), illetve (Id) általános képletű szteroidszármazék mennyiségéhez képest a kvaterner ammóniumsót legalább ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, előnyösen annak mennyisége az ekvimoláris menynyiség 1,05 —1,6-szorosa. Általában oldószerben reagáltatjuk az (Ib), illetve (Id) általános képletű alkanoil-oxi-s7tcroidot a kvaterner ammóniumsóval. Előnyösen aprotikus oldószert használunk, ilyen pl. a DMF, N-metil pirrolidon, dimetil-acetamid, stb. A reakcióhőmérséklet -10 és 80 °C, előnyösen 0 és 4C C közötti. Ennél nagyobb hőmérséklet kedvezőtlen, mert nagyobb mennyiségben keletkezik olyan olefines melléktermék, amelynél már nincs 17-helyzetű acil-oxicsoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
