191459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(aril-tio-alkil)-N'-(amino-alkil)-karbamid származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

191459

2

A találmány tárgya eljárás N-(aril-tio-alkil)-N'(amino-alkil)-karbamid- és -tiokarbamid-származékok, valamint azok oxidációs származékainak, savaddíciós sóinak és hidrátjainak és a hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására.

Koelzer, P. P. és Wehr, K. H. az Arzneim. Forsch.,

9., 113-120 (1959) irodalmi helyen az oxigén-analógokat, az N'-[2-(dietil-amino-etil]-N-metil-N-[2-(fenoxi)-etil]-karbamidot és az N-metil-N-[2-(fenoxi)-etil]N,-[(2-pirrolidinil)-etil]-karbamidot írta le. Állatokon bemutatták ezek fájdalomcsillapító hatását, a vegyületek klinikai ’alkalmazása azonban véleményük szerint valószínűtlen volt.

A 265 510 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésünk tárgyát állatokon arrhythmia kezelésére alkalmas oxigén-analógok képezik. Jelen találmányunk oxidált származékainak, a szulfonil-származékoknak a központi idegrendszerre kevesebb mellékhatásuk van, mint a megfelelő oxigén-analógoknak.

A találmány az

R* X R2 R3

I .» I /

Ar-B-alk1 -N—C - N-alk2-N

\4

általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak és hidrátjainak, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben

Ar 1- vagy 2-naftil-, fenil- vagy 1—3 helyettesítővei helyettesített fenilcsoportot jelent, ahol a helyettesítők azonosak vagy eltérőek lehetnek és 1—4 szénatomos alkiicsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportotvagy halogén atomot jelentenek és

Ar magában foglalhat egy, a B csoporthoz

kapcsolódó, közbenső metiléncsoportot, R1 és R2 hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

X oxigén- vagy kénatomot jelent,

B tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot képvisel,

R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentésű és 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal piperidinil- vagy 1—4 szénatomos alkil-pipcrazinilcsoportot alkot és

alk1 ésalk2 1—7 szénatomos alkilén- vagy 1—4 szénatomos alkilén-1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel és azonos vagy eltérő jelentésű lehet.

A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot foglalja magában, előnyösen fluor-, klórés brómatom.

A „rövidszénláncú alkiléncsoport" például metilén(_CH2-), etilén- (-CH2-CH2-), propilén- (CH2- —CH2—CH2-) és hasonló -csoport lehet. A „rövidszénláncú alkilén-rövidszénláncú alkilcsoport” például

2

etilidén- (—CH—), 1,2-propilén- (— CH—CH2 — vagy

I I

ch3 ch3

ch3

5 I-CH2-CH-), izopropilidén- (-C-) vagy 1,3-butilén

I I

CHj CH3

(—CH-CH2-CH2—) vagy hasonló csoport lehet. 10 |

CH3

A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók” az N-íaril-tio-alkilj-N'-íamino-alkilj-karbamidok és -tio^5 karbamidok és ezek oxidációs származékainak bármilyen, melegvérű állatok által fiziológiásán elviselhető, erős vagy gyenge savval alkotott sói lehetnek. Az erős savak példái a sósav, kénsav és foszforsav. A gyenge savak példái a fumársav, maleinsav, boros- 20 tyánkősav, oxájsav, citromsav, borkősav, ciklohexilszulfánsav és hasonlók.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kutyákon antiarrhythmiás hatást mutatnak számos arrhythmiás modellen, amelyekben az arrhythmiát az 25 alábbi okok közül egy vágy több vált ki: (1) ouabain, (2) érlekötés, (3) sérülés és (4) acetil-kolin.

A találmány célja tehát olyan új N-(aril-tio-alkil)N'-(amino-alkil)-karbamidok és -tiokarbamidok és azok oxidációs származékainak az előállítása, amelyek 30 hatásosan szabályozzák a szívműködést.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében az alábbi A., B. és C. eljárással állíthatjuk elő.

35

40

45

50

55

A. eljárás

Ezt az eljárást az alábbi reakcióvázlat szemlélteti:

Pr0t0n f í

Ar-B-alk1 NHR1 4- CXC12 Ar-B-alk1 -N =C-(Cl)p

(IVa)

R1

X

(III)

NH-alk2-N

i \

R2 R4

(Ha)

R2

R3

/

y

Ar-B-alk1—N—C—N-alk2—N.

(I) R4

A képletekben Ar, alk1, alk2, R2, X, R3 és R4 a

O

fenti jelentésű és B kénatomot vagy -S- csoportot

O

g0 képvisel. R1 nem értelmezhető, ha p értéke 0 és a szaggatott vonal kettős kötést jelent, n/.nz lzoclnnátcsoportról van szó, más esetben p értéke l,és a szaggatott vonalnak nincs jelentése.

Az A. eljárást általában úgy valósítjuk meg, hogy 65 az aril-B-alk’-amin általános képletű vegyületet .alkal-