191454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-1-il-alkánkarbonsavamidok, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására
5 191 454 6 acetáttal, előnyösen diklór-mctánnal és vízzel elkeverjük, majd elválasztás után a szerves fázist enyhén lúgos kémhatású vízzel, előnyösen 5%-os nátriumkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, végül szárítás után bepároljuk. A bepárlási maradékként nyert nyers terméket oszlopkromatográfiával, előnyösen dietilamin tartalmú toluollal szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával, vagy átkristály osítással tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A savaddíciós sóképzést valamely közömbös oldószerben, például valamely 1—6 szénatomos alifás 'alkoholban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása savassá válik. Ezután a kivált savaddíciós sót a rcakcióclcgybői valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük. Az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, párénterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olívaolaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvcsítőszcrckct, cmulgcálószcrckct, stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például — szilárd készítmények esetében — a komponensek szitálásával, keverésével, granulálásival és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például stcrilczésnck is alávethetjük. A találmány közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük, az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (-)-( lS:12bS)-l-Etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidroindolo [2,3-a\kinolizin-l -il-propiomav-benzilamid 3,26 g (0,01 mól) (-)-(lS:12bS)-l-Etil-l,2,3,4,6,7,-12,1 ^ 'í-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il-propionsavat adunk 2,04 g (0,02 mól) fémnátriumról desztillált N-metil-morfolin 20 ml abszolút tetrahidrofurános oldatához nitrogén atmoszférában keverés közben, majd az oldatot —5 °C-ra hűtjük és erős keverés közben gyors ütemben 1,10 g (0,01 mól) klór-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk bele vigyázva arra, hogy a belső hőmérséklet 0 C fölé ne emelkedjen. 30 percig 0 °C-on keverjük a rcakcióelcgyct, majd -5 °C és 0 °C 4 között kb. 10 perc alatt 1,18 g (0,011 mól) benzilamin 10 ml abszolút tetrahidrofurános oldatát csepegtettük bele ügyelve arra, hogy a belső hőmérséklet 0 °C fölé ne menjen. 30 percig 0 °C-on keverjük, majd még további 4 órát keverjük, miközben hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet rotációs bepárlón bepároljuk, a maradékhoz 50 ml diklórmetánt és 20 ml vizet adunk, majd jól összerázzuk és elválasztjuk. A diklórmetános oldatot mossuk, 20 ml 5 %-os nátrium karbonát oldattal, majd háromszor 20 ml vízzel, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A bepárlással kapott nyers termék tisztítását oszlopkromatográfiával szilikagélen 10% dietilamin tartalmú toluollal végezzük. Termelés: 2,35 g (57%), tovább tisztítható toluolból történő átkristályosítássnl. Olvadáspont: 95 99 °C. [a]p = -128,8° (c = 2,0; kloroform). Elcmanalízis a C2-7H33N3O (415,56) összegképlet alapján: számított: C 78,03%, H 8,00%, N 10,11%; talált: C 77.90%, H 8,49%, N 9,68%. 'H-NMR (CDCI3): 5 1.10 (3H, t, J = 7Hz, C1-CII2-CV/j), 3,35 (111, Cl2b—H), 4,30 (2H, d, Jch2,nh ~úHz, Eh—C//2), 5,-53 (1H, széles t, QO-NH), 7,0-7,47 (9H, m, aromás protonok), 7,96 (1H, széles s-, indol NH) ppm. Etánszulfonsams só Olvadáspont: 169—171 °C (izopropil-alkohol és etilacetát keveréke). [a]p = -74,1° (c = 2,0, víz). Elemanalízis a C29H39N3O4S (525,69) összegképlet alapján: számított: C 66,25%, H7,48%, N 7,99%, S6,10%, talált: C 66,39%, H6,99%, N 7,91 %, S6,69% 2. példa (-)-(!S:12bS)-l-Etil-l, 2,3,4,6,7,12,12b-oktahidroindolo[2,3-a\kinolizin-l-il-propionsav-j (S)-l-fcniletilamid) Az 1. példa szerint járunk el, de acilezendő aminként 1,33 g (0,011 mól) (S)-l-fenil-etilamint használunk, és 2 nyersterméket szilikagélen 5% dietilamin tartalmú toluollal végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Termelés: 2,57 g (607a); habszerű anyag. ’H-NMR (CDCI3): 6 1,07 (3H, t, J = 7Hz, Cl—CHí-O/s), 1,32 (3H, d, JCH ch, = 7Hz, NH-CH-C//3), 3,33 (1H, C12b—H), 4’,99 (1H, m, NH-C7/-CH3), 5,40 (1H, széles d, Jnh,ch = 7Hz, CO-NH), 7,0—7,49 (9H, m, aromás protonok), 8,02 (1H, széles s, NH) ppm. Foszforsavas só Olvadáspont: 160-168 °C (izopropil alkohol); [a]g = -98,2° (c = 2,0; víz). Hidrogénbromidos só Olvadáspont: 172—175 °C (izopropil alkohol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
