191454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-1-il-alkánkarbonsavamidok, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására
1 191 454 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-1-il-alk'ánkarbonsavamidok - ahol Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-csoport; R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-csoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos ulkil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy etil-csoport; Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, co-hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, vagy ■ fcnil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport; R« jelentése 1—8 szénatomos alkil-csoport, amely adott esetben hidroxil-csoportta] vagy 1—4 szénatomos-alkoxi-csoporttal lehet szubsztituálva; 3-8 szénatomos alkenilcsoport, fenil-csoport, vagy fenil-(l—6 szénatomos)-alkil-csoport, amelyek adott esetben a benzol gyűrűben halogénatommal, trihalogén-mctil-, 1—4 szénalomos alkil-, fenil-, 2—5 szénatomos ajkanoil-, hidroxil-csoporttal,. továbbá egy vagy két 1—4 szénatomosalkoxi-csoporttal lehetnek szubsztituálva, naftil-csoport, naftil-(l-4 szénatomos)-alkil-, piridil-, piridil-(l —4 szénatomos)-alkil-, füril(1-4 szénatomos)-alkü-, vagy tieníl-(l-4 szénatomosj-alkil-csoport, R5 ésRe jelentése együtt 4—7 szénatomos a, w-alkilén-csoport, amelynek szénláncában egy szénatom adott esetben oxigén vagy nitrogénatommal lehet helyettesítve, amely nitrogénatom 1—4 szénatomos alkil-csoportot hordozhat; G jelentése 1—4 szénatomos egyenesláncú alkilén-csoport — valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen- (11) , általános képletű l,2,3,4,6,7,l2,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il alkánkarbonsavval vagy reakció képes származékával - ahol X jelentése hidroxil-csoport vagy valamilyen reakcióképes csoport; Rí, R2, R3, R4 és G jelentése az előzőekben megadott — valamilyen (III) általános képletű amint — ahol R5 és R6 jelentése az előzőekben megadott — acilczüuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatiig alkalmazható savaddiciós sóvá alakítjuk, A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il-alkánkarbonsavamid származékok újak, csupán olyan szerkezetű rokonaik ismeretesek az irodalomból (872 134 számú belga szabadalmi leírás), ahol a szubsztituált karbonsavamid molekularész nem alkilén láncon át, hanem közvetlenül kapcsolódik az indolo[2,3-a]kinolizin váz 1-es szénatomjához. Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatiig aktívak, különösen értékes gasztrocitoprotektív hatást mutatnak. Ezért a találmány kiterjed az I általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatiig elfogadható 2 savaddiciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületekben R3 és R4 1—4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, így metil-, etü-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, i-butil-, szek-butilvagy terc-butil-csoport lehet. R5 és R6 szubsztituált vagy szubsztituálatlan 4—7 szénatomos helyettesítetlcn a, co-alkilén-csoportként például létrámétilén-, pentametilén-, hexametilén-, vagy heptainetilén-csoport lehet; helyettesített 4—7 szénatomos «, co-alkilén-csoporíként az előző csoportok oxa-, és azaanalógjai szerepelhetnek, így például 3-oxa-pcntametilén- vagy 3-metil-3-aza-pentametilén-csoport; 1—8 szénatomos alkil-csoportként metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, n-pentil-, n-hcxil-, n-heptil-, n-oktil-csoport, valamint ezek izo és/vagy elágazó láncú analógjai lehetnek; 3—8 szénatomos aikenil-csoportként a fent felsorolt alkil-csoportok telítetlen analógjai, így például allil-csoport, lehetnek; az R5 és R6 jelentésében felsorolt csoportok szubszlilmílt származékai egy, vagy több egyforma vagy eltérő jelentésű szubsztitucnst tartalmazhatnak, amelyek például halogénatom, így fluor-, klór-, brómatom, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, halogénezett metil-csoportok lehetnek. G 1—4 szénatomos egyenes láncú alkilén-csoportként például metilén-, etUén-, trimetilén-, etilidén-, propilidén-csoport lehet. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek esetében X hidroxil-csoport vagy valamely reakcióképes csoport, így 1—4 szénatomos alkoxi-csoportként például metoxi-, etoxi-, szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-csoportként például ciano-metoxi-csoport, ariloxi-csoportként például fenoxi-csoport, piridiloxicsoport, szubsztituált ariloxi-csoportként például nitro-fenoxi-, pentaklór-fenoxi-csoport, szubsztituált aminoxi-csoportként például szukcinirnid-oxi-, benzotriazo-oxi-csoport, aroiloxi-csoportként például benzoiloxi-csoport, alkilkarboniloxi-csoportként például izovalcril-oxi-, pivaloil:oxi-csoport, alkoxikarboniloxicsoportként például etoxi-karboniloxi-, izobutoxikarboniloxi-, terc.butoxi-karboniloxi-, benziloxi-karboniloxi-csoport lehet. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (111) általános képletű aminok esetében Rs és R6 jelentése a fentiekben részletezett lehet. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin-l-il -alkánkarbonsavamid-származékok és savaddiciós sóik újak, amelyek értékes gyógyhatással, nevezetesen görcsoldó, értágító, antiaritmiás és gasztrocitoprotektív hatással rendelkeznek. Különösen jelentős a gasztrocitoprotektív hatásuk. A vegyületek farmakológiai hatását a következő tesztekben vizsgáltuk. A gasztrocitoprotektív hatás kimutatására a vizsgálatokhoz 120-150 g súlyú nőstény Wistar patkányokat használtunk, a vizsgálatokat az alábbi irodalomban leírtuk szerint vizsgáltuk: Robert, Ä. (1979) Cytoprotection by prostaglandins. Gastroenterology, 77, 761-767. A vegyületek hatásosak voltak a fenti módszer szerint savas etanollal kiváltott gyomor ödéma 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 66
