191453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új2,6-dioxa-biciklo [2,2,2]oktán-7-il-acetaldehid-származékok előállítására
3 191 453 4 metszést alkalmazunk. Az egyensúly 10 perc alatt történő beállása után kezdjük meg a mérést. 5 perces kezdeti szakaszban a kiindulási értékeket méljük. Ezután a teszt-vegyületet izotóniás nátrium-kloridoldatban tartós i.v. infúzió formájában beadagoljuk; a kezdeti dózis 0,01 pmól/kg/perc. A dózist 10 percenkérit az infúziós térfogat növelése nélkül a tízszeresére emeljük. A szisztólás és diasztólás vérnyomást mérjük (P sziszt, és P diaszt.) és ezekből az értékekből átlagos vérnyomást (P átlagos) határozunk meg. Az elektrokardiogrammból (EKG) leolvassuk az atrioventrikuláris átvezetési időt (msec-ben, szívfrekvenciakorrigált = PRc), az intravcntikuláris gcrjcdéskitcrjcdést (=QRS), valamint a ventrikuláris gerjedéskiterjedéstől a T-hullám maximumáig eltelt időt (= R-aT). A szívfrekvenciát az R—R távolságból határozzuk meg. Az ED75 dózist (/jtnól/kg) a mért vérnyomás- és szívfrekvencia-értékckből számítjuk ki. ED75 értéknek a fenti paramétereknek az eredeti érték 25%-ával való csökkenését előidéző összdózist tekintjük. Az EDj2S értékeket (jumól/kg) az EKG-ből vett értékekből számítjuk ki. EDJ25 értéknek a fenti paramétereknek az eredeti érték 25%-ával való növekedését előidéző összdózist tekintjük. A kísérletben továbbá meghatározzuk a minimális halálos dózist (DLmin) /umól/kg-ban. A fenti tesztek során a (IV) általános képletű vegyületek 1-100 jumól/kg dózisban vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki. így pl. az 1R,3R,5S,- 7R ,8R,9R-N-(3,9-dime toxi -11 -me tilén-2,10-dioxa-triciklo[5.3.1.03’®]undekán-5-il)-triptamin az I. Táblázatban megadott értékeket mutatja: I. Táblázat Szívfrekvencia ED1S P SZÍSZ!. ED75 P diaszt. ED7S P közepes ED 75 PRc ED125 QRS ED,2s R—aT EDj2s Dl-miri 41 pmól/kg 21 pmól/kg 5,9 pmól/kg 9,7 /Límól/kg 93 nmól/kg 35 pmól/kg 19 jumól/kg 210 jumól/kg A fenti adatokból kitűnik, hogy a teszt-vegyülct igen nagy mértékben specifikus vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki - különösen a diasztólás vérnyomásra — ; és a szervezet által nagyon jól elviselhető. A (II) általános képletű vegyületek és előállításuk ismert pl. a 2 129 507, 2 607 106 és 2 719 916 sz. német szövetségi köztársaságbeli közre bocsátási iratokból, vagy a fenti közrebocsátási iratokban közölt, vagy azokkal analóg eljárásokkal állíthatók elő. Az A és B helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket az A és B helyén kémiai kötést tartalmazó (II) általános képletű vegyületek hidrogénezésével állíthatjuk elő. A hidrálásnál az fiés S-konfigurációjú epimerek 9:1 arányú keveréke keletkezik. Az epimereket frakcionált kristályosítással (pl. a 2 719 916 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban leírtak szerint) választhatjuk szét. 5 Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa lR,4S,5R,7R-5-metoxi-3,8-dimetilén-2,6-dioxa-biciklo[2.2.2]oktán-7-il-acctaldehid előállítása. 10 7,6g lR,3S,4S,6R,7S,8R-3-(jód-metil)-4-acetoxi-8- metoxi-10-metilén-2,9-dioxa-tnciklo[4.3.1.03’7] dekán és 100 ml vízmentes metanol oldatát 0,44 g nátriumig ból és 40 ml vízmentes metanolból készített nátriummctilát-oldalhoz adjuk. A reakcióelegyet 4,5 órán át 50 °C-on állni hagyjuk, majd jegesvízbe öntjük, nátrium-kloriddal jól kisózzuk és éterrel extraháljuk. Az átérés fázist néhány csepp jégecettel elegyítjük, nát- 20 ium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 4,29 g nyers, cím szerinti vegyület marad vissza. A nyersterméket további tisztítás nélkül felhasználhatjuk közbenső termekként a (IV) általános képletű vegyületek előállításához. 25 Tisztítás esetén a nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és n-hexán/éter eleggyel eluáljuk. Az eluátum bcpárlása és 11-hexán/étcr elcgyből történő kristályosítás után vékonyrétcg-kromatográfiásan, tiszta terméket kapunk. Op.: 56—59 °C. 30 IR-spektrum: 3070 cm-1, 1725 cm-1, 1675 cm“1, 1170 cm-1, 1075 cm-1, 960 cm“1. 35 2. példa lR,4S,5R,7R-5-metoxi-3,8-dimetilén-2,6-dioxabiciklo[2.2.2] oktán-7-il-acetaldehid előállítása 6 g lR,3S,4S,6R,7S,8R-3-(jód-metil)-4-acetoxi-8- 40 r.ictoxi-10-mc tilén-2,9-dioxa-triciklo [4.31.03,7] dékánt 2,5 g nátriumból és 250 ml vízmentes metanolból készített nátrium-metilát-oldathoz adunk és a reakcióelegyet 1,5 órán át 60 °C-os fürdőhőmérsékleten nitrogén-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet 45 feldolgozás céljából forgóbcpárlón eredeti térfogatának mintegy egynegyedére bepároljuk és a bepárolt oldatot 100 g telített ammónium-szulfát-oldattal elegyítjük. Ammónia-fejlődést észlelünk. Az elegyet 5 ízben, összesen 500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat 50 ml ammónium-szulfát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjr k és bepároljuk. 2,9 g nyers cím szerinti vegyületet k'ipunk. 55 A kapott nyersterméket további tisztítás nélkül felhasználhatjuk a (IV) általános képletű vegyületek előállításához közbenső termékként. A terméket kívánt esetben az 1. példában leirt módon tisztíthatjuk. A tisztított termék megegyezik az 1. példa szerint elő- 00 állított vegyülettel. 3. példa lR,4S,5R,7R,8R-5-metoxi-8-metil-3-metilén-2,6-dioxa-biciklo[2.2.2] oktán-7-il-acetaldehid előállítása 3
