191408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imino-tiazolidin származékok előállítására
1 191 408 2 A találmány új imino-tiazolidin-származékok előállítási eljárására vonatkozik, Közelebbről a találmány tárgya eljárás az. (I) általános képlctíí, antidepresszáns, antiparkinson, antiepileptikus és spazmolitikus hatású imino-tiazolidin-származékok és savaddíciós sóik — ahol a képletben R' és R" jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R,M jelentése nitrocsoport vagy aminocsoport, R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, előnyösen klóratom, halogénezett metilcsoport, előnyösen trifluormetil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxiesoport, előnyösen metoxiesoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, előnyösen metoxikarbonil-csoport és n = 0 vagy 1 - előállítására, oly módon, hogy a) valamely (FI) általános képlctíí izotiocianátot — abol , a képletben R, R',* R", R*" és n jelentése a fenti — valamely sav jelenlétében ciklizálunk, vagy az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek előállítására — ahol a képletben R, R', R" és n jelentése a fent megadott —, b) egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R és n jelentése a fenti — a (IVa) vagy (IVb) képletű tautomer módosulatok valamelyikével, vagy keverékükkel — ahol R' és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk, vagy c) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R, R', R" és n jelentése a fenti, Z pedig általánosan használt kilépőcsoportot, előnyösen halogénatomot, mezil-oxi, tozil-oxi-csoportot jelent - tiokarbamiddai reagáltatunk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet — ahol a helyettesítők jelentése azonos a fentivel - ciklizáljuk, vagy d) valamely (VJI) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R és n jelentése a fenti — egy (VIII) képletű izotiocianáttal - ahol Z valamilyen általánosan használt, hidrogénnel savat képező kilépőcscportot, előnyösen halogénatomot, R' és R" pedig egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — 120-150 °C-on, előnyösen 140 °C-on reagáltatunk, vagy e) valamely (IX) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, halogénezett metjlcsoport, 1—4 szénatomos alkoxiesoport, 1—4 szénatomos aikoxi-karbonil-csoport, n = 0 vagy 1, R' és R" jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénátomos alkilcsoport — valamilyen nitrálószerrel, előnyösen salétromsavval megnitrálunk, majd kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ib) általános képletű vegyületek - ahol a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, előnyösen klóratom, halogénezett metilcsoport, előnyösen trifluormetil-csoport, 1-4 szén atomos alkoxiesoport, előnyösen metoxiesoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, előnyösen metoxikarbonil-csoport, R' és R" jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és n=0 vagy 1 — előállítására, az a—e) eljárások bármelyike szerint előállított (la) általános képletű imino-tiazolidin-származékokat — ahol R, R', R" és n jelentése a fenti — előnyösen katalitikusán redukáljuk, vagy f) egy (II) általános képletű izotiocianátot - ahol a 2 képletben R, R', Rw és n jelentése a fenti — előnyösen katalitikusán redukálunk, majd a terméket elkülönítés nélkül savas gyűrűzárásnak vetjük alá, és egy a—f) eljárással kapott (I) általános képletű iminotiizolidin-származékból kívánt esetben gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sót készítünk. Az a) eljárás során a (II) általános képletű izotiocianátot valamilyen dipoláris, protikus oldószerben, előnyösen metil- vagy etilalkoholban oldjuk 60-100 °C hőmérsékleten, előnyösen az alkohol forráspontján és v.' 'amely erős savval, előnyösen sósavgázzal az oldatot 0.5-2 órán át melegítjük. Az oldatból a terméket hűtéssé i vagy bepárlással > agy valamilyen oldószer, előnyösen éter hozzáadásával sója formájában kristályosán izoláljuk, A b) eljárás során a kiindulási anyagokat valamilyen, előnyösen apróiikus. dljmiáris oldószerben, például dimetil-szulfoxidban 100 ■ alatti hőmérsékleten, néhány ó'án át, előnyösen a (fii) általános képletű kiindulási anyag elfogyásáig keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd valamilyen vízzei néni elegyedő szerves oldószerrel, például diklórmetánnal extraháljuk. Az oldószer desztillációja után a terméket vagy közvetlenül a szabad bázis formájában, vagy a megfelelő savval, például sósavvil vagy hidrogénbromiddal képzett sója formájában kristályos alakban izoláljuk. A c) eljárás során az (V) általános képletű kiindulási a ryagot valamilyen protikus, dipoláris oldószerben, előnyösen metil- vagy etilalkoholban 60—100 °C hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontján néhány óráig, e;őnyösen az (V) általános képletű vegyület elfogyásáig melegítjük, majd az oldószer iedesztillálása után a képződött (VI) általános képletű vegyületet előnyösen ecets ívban történő néhány órás forralással ciklizáljuk. A d) eljárás során a (VII) és (Vili) általános képletű kiindulási vegyületeket valamely magas forráspontú oldószerben, például butanolban, vagy oldószer alkalmazása nélkül, néhány órán át 100—150 °C hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján melegítjük. A terméket sója formájában kristályosán izoláljuk. Az e) eljárás során a (IX) általános képletű vegyületet valamilyen oldószerben, például kloroformban oldjuk, és alacsony hőmérsékleten előnyösen 0—20 °C között salétromsavval megnitráljuk. A salétromsav fölöslegének eltávolítása (jegesvizes kikeverés), majd az oldószer leőesztillálása utána megfelelő oldószerből kristályosítunk. Az (Ib) általános képlelű vegyület előállítására az (la) általános képletű anyag oldatát, előnyösen metil- vagy etilalkoholos oldatát valamilyen nemesfém, előnyösen 5—10% palládium-tartalmú, szilárd hordozóra vitt katalizátor jelenlétében 1—5 atm. nyomáson, előnyösen í tmoszférikus nyomáson, szobahőfok körüli hőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után az oldatot bepároljuk, vagy megfelelő sav kis feleslegével, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten néhány órán át keverjük. A terméket szabad bázis formában vagy valamely sója formájában kristályosán izoláljuk. Az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására eljárhatunk úgy is, hogy a (II) általános képletű kiindulási uitrovegyület előnyösen metil- vagy ctilalkoholos oldatát valamilyen nemesfém, előnyösen 5—10% palládiumtartalmú szilárd hordozóra vitt katalizátor jelenlétében ■— 5 atm. nyomáson, előnyösen atmoszférikusán, szobahőfok körüli hőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után az oldatot a megfelelő sav, előnyösen íósav vagy etánszulfonsav kis feleslegével, előnyösen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
