191403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új,racém és optikailag aktív 14-hidroxiimino-eburnán előállítására
1 191 403 2 A találmány tárgya eljárás új racém és optikailag aktiv I általános képletű 14-hidroxiimino-eburnán — mely képletben R1 jelentése etil-csoport — és savaddíciós sói előállítására oly módon, hogy valamely racém vagy optikailag aktív II általános képletű (hidroxiimino-etil)-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékot- mely képletben R1 jelentése a fenti és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport — fémsóit vagy savaddíciós sóit 10—14 pH-jú bázikus közegben, kívánt esetben oxigén átvivő jelenlétében, oxidálunk, és kívánt esetben a kapott terméket savval kezeljük. A találmány szerinti eljárással mind a racém, mind az optikailag aktív I általános képletű vegyületek előállíthatok, mely képletben a 3-as helyzetű hidrogénatom és a 16-os helyzetű R1 szubsztituens (a,a), (ß,ß), (a,ß) és (ß,a) térállású is lehet. Az I általános képletű vegyület sztereo- illetve geometriai izomériája és optikai aktivitása a kiindulási II általános képletű vegyülettől függ, és azzal megegyezik. így például, ha racém II általános képletű vegyületből indulunk ki, racém I általános képletű vegyületet állíthatunk elő, ha optikailag aktív II általános képletű vegyületből indulunk ki, optikailag aktív I általános képletű vegyületet állíthatunk elő, ha a II általános képletű vegyületben a 3-as helyzetű hidrogénatom és a 16-os helyzetű R1 szubsztituens térállása (a,a), (ß.ß), ((*,ß), illetve (ß,a), akkor a kapott végtermék képletében a megfelelő atomok, illetve csoportok is ugyanazon térállásúak. A racém és optikailag aktív I általános képletű vegyületek újak és értékes gyógyhatással, nevezetesen központi idegrendszerre gyakorolt hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezen túlmenően értékes közbenső termékei más, szintén gyógyhatással rendelkező eburnán-vázas vegyületek, mint amilyenek például az eburnamoninok, előállítási' eljárásában, ! A fenti általános képletben R2 1-4 szénatomos alkil- j csoportként bármely egyenes vagy elágazó láncú csoportot, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szekbutil-, terc-butil-, izobutil-csoportokat jelenthetnek. A kiindulási anyagok fémsóiként alkálifémsókat, például lítium-, kálium-, nátriumsókat vagy alkáliföldfémsókat, például kálcium-, magnézium- stb. sót használhatunk. A kiindulási anyagok savaddíciós sóiként például az alábbiakban felsorolt savakkal képezett sókat használhatjuk. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav vagy a hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, a perhalogénsavak, például a perklórsav, stb. Szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, glikölsav, maleinsav, hidroximaleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenilecetsav, p-aminobezoesav, p-hidroxibenzoesav, p-aminoszalicilsav, stb. Alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav stb. Cikloalifás szulfonsavak, mint amilyen a ciklohexilszulfonsav. Arilszulfonsavak, mint amilyen a p-toluolszulfonsav, naftilszulfonsav, szulfanilsav stb. Aminosavak, mint amilyen az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutársav stb. A kiindulási anyagként alkalmazott racém vagy optikailag aktív II általános kcpletű vegyületeket például a 893 492 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő valamely racém vagy optikailag aktív hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin redukciója, és nitrolizálása útján. A találmány szerinti oxidációs eljárást például úgy hajthatjuk végre, hogy oxigéngázt vagy valamilyen oxigéntartalmú iners gázelegyet, mint amilyen a levegő, vezetünk át a reakcióelegyen vagy valamilyen kémiai oxidálószert alkalmazunk, amilyen például hidrogénperoxid. Eljárhatunk úgy is, hogy a hidrogénperoxidot az oxigénnel, vagy a levegővel egyidejűleg alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárásban kívánt esetben katalizátoiként valamely változó vegyértékű nehézfém, mint amilyenek a réz, vas, mangán, kobalt, króm, wolfram, vanádium, ezüst stb., előnyösen réz vagy mangán valamilyen szerves vagy szervetlen, előnyösen szerves savval képezett sóit, az ezekből in situ képződött bázisos oxidhidroxidjait vagy komplexeit, mint amilyenek például a ííomplexonnal (etilén-diamin-tetra-ecetsav) alkotott komplexek, használhatunk. Ezeket a katalizátorokat célszerűen 10-1 - 10~3 mól ekvivalens mennyiségben használhatjuk akkor, ha például levegővel, illetve oxigéntartalmú iners gázzal vagy hidrogénperoxiddal végezzük az oxidációt. Abban az esetben azonban, ha ezeket a nehézfémvegyületeket önmagukban alkalmazzuk, akkor azokat legalább ekvimoláris mennyiségben kell használni. Mind a levegő, mind az oxigéntartalmú iners gázelegy vagy a hidrogénperoxid alkalmazása esetén katalizátorként a nehézfém-vegyületeken túlmenően általában a redox folyamatban résztvevő egyéb szerves anyagokat, mint amilyen a hidrokinon, a pirokatechin, előnyösen a hidrokinon, is alkalmazhatunk. Ezen anyagok mennyisége esetenként meghaladhatja a katalitikus mennyiséget. Eljárhatunk úgy is, hogy az oxidációt hidrogénperoxiddal végezzük és egyidejűleg valamely nehézfém-vegyületet is alkalmazunk katalitikus mennyiségben. Oxidálószerként hidrogénperoxidon kívül például alkálifémhipohalogeniteket, mint amilyen a nátriumhipoklorit is, használhatunk. A találmány szerinti oxidációs eljárásnál 10-14 pH jú bázikus közegként például valamilyen alkálifémvagy alkáliföldfémhidroxidot, előnyösen alkálifémhidroxidot, használhatunk, célszerűen vizes vagy valamilyen vízzel elegyedő oldószer és víz elegyében oldva. Vízzel elegyedő oldószerek lehetnek például a protikus oldószerek, így az egy-, vagy többértékű alkoholok, glikolok vagy gtikolétcrck. mint amilyen az etilén-glikol, dietilcnglikol, dietilén-glikol-monoalkiléterek, vagy a dipoláris aprotikus oldószerek, így a ketonok, mint amilyen az acélon, metiletil-keton, metil-izobutil-keton, a dimetilformamid. dimetil-szulfoxid, acetonitril, A bázist célszer űen olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a közeg pH-ja 10—14 között legyen. A találmány szerinti eljárást 60-150 °C, előnyösen 90—110 °C hőmérsékleten hajthatjuk végre. A találmány szerinti eljárást (101,325—1013,25) • • 103 Pa nyomáson hajthatjuk végre, előnyösen azonban nyomás alkalmazása nélkül járunk el. A reakció időtartama az alkalmazott oxidálószertől, katalizátortól hőmérséklettől és' nyomástól függ, előnyösen 5 perc és 4 óra között lehet. Ezen idő alatt a találmány szerinti reakció csaknem kvantitative lezajlik, a termék a reakcióelegyből jól elkülöníthető formában, kristályosán kiválik. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítása értelmében úgy járhatunk el, hogy a racém vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
