191388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkiltriazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 388 2 szárított készítményekből — melyek a hatóanyagot egymagában vagy valamilyen hordozóanyaggal, mint manittal együtt tartalmazzák — a felhasználás előtt készítjük . el. A gyógyszerkészítményeket sterilizálhatjuk és/vagy azok még segédanyagokat, mint konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítő szereket, továbbá az ozmózisnyomás beállítása céljából sókat és/vagy puffereket, valamint kívánt esetben további farmakológiailag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módszerekkel, így például a szokásos keverési granulálási, drazsírozó, oldó vagy liofilező eljárásokkal állítjuk elő és azok kb. 0,1 %—100 %, előnyösen kb. 1 %-kb. 50 %, fagyasztva szárított készítmény esetén 100 %-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az (1) általános képletű vegyületeket előnyösen gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk. Az adagolás többféle tényezőtől, így az alkalmazás módjától, a kezelendő élőlény fajtájától, annak életkorától és/vagy egyéni állapotától függ. A napi dózis orális alkalmazás esetén kb. 5-10 mg/tskg, ami kb. 70 kg testsúlyú melegvérűek számára előnyösen kb. 0,5—kb. 5 g/nap beadását jelenti. Az alábbiakban következő példák a találmány még jobb megvilágítására szolgálnak. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. A kitermelés az elméleti hozam 35 és 85 %-a közötti, néhány esetében 93 %-a. 1. példa 23 g (1 mól) nátriumot feloldunk 1 liter etil-alkoholban, majd ehhez hozzáadunk 101 g (1,2 mól) cianoacetamidot. A kapott szuszpenzióhoz 40—50° hőmérsékleten hozzáadagolunk 167,5 g (1 mól) o-klór-benzil-azidot és a réakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. 30°-ra történő lehűtés után az elegyhez 1000 ml vizet adunk, a kivált terméket leszívatjuk és azt melegvízzel többször utánamossuk. Dioxánból és toluolból végzett átkristályosítás után színtelen kristályok alakjáb an 5 -amin o-1 -(o-klór-benzil)-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk. A nevezett vegyület olvadáspontja: 206-207°. 2. példa 2,6-Diklór-benzil-azidból indulunk ki és a fentiekben leírtakkal analóg módon járunk el. Így 5-amino-1-(2,6- diklór-benzi!)-lH-l ,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja - metanolból végzett átkristályosítás után — 243—245°. A kiindulási anyagot például az alábbiakban ismertetett módszerrel lehet előállítani: 7,2 g (0,11 mól) nátrium-azidot felszuszpendálunk 50 ml dimetil-szulfoxidban, majd a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten hozzáadagolunk 50 ml dimetil-szulfoxidban levő 24 g (0,1 mól) 2,6-diklór-benzil-bromidot és a reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 250 ml vízzel hígítjuk, majd ciklohexánnal extraháljuk és a szerves fázist vízzel többször mossuk. Nátrium-szulfát felett végzett szárítás után a ciklohexánt 50°-on vákuumban ledesztilláljuk és így színtelen folyadék formájában 2,6-diklór-benzil-azidot kapunk. Ezt a vegyiiletet minden további tisztítás nélkül kiindulási anyagként felhasználjuk. 3. példa A 2. példában leírtakkal analóg módon, o-metil-benzil-kloridból kiindulva - a-azido-o-xilol köztiterméken keresztül - 5-amino-l-(o-metil-benzil)-lH-l,2,3-triazoM karboxamidot állítunk elő. Ez a vegyíilet dioxán-etanolelegyből végzett átkristályosítás után 227-228 °C-on olvad. 4. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de o-fluor-benzil-azidból indulunk ki. Ilyen módon termékül 5-amin o-1 -(o-fluor-benzil)-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, amely metanolból átkristályosítva 189- 190°-on olvad. 5. példa Ugyancsak az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon dolgozunk, de o-bróm-benzil-azidból indulunk ki és így 5-amino-l-(o-bróm-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot állítunk elő. Etanolból végzett átkristályosítás után a nevezett vegyület olvadáspontja: 211—213 . 6. példa Továbbra is az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de kiindulási anyagként o-trifluormetil-benzilazidot használunk. Ilyen módon 5-amino-l-(o-trifluormetil-benzil)-lH-l ,2,3-triazol-4-karboxamidot állítunk elő, a nevezett vegyület metanolból végzett átkristályosítás után 197-198°-on olvad. A kiindulási anyagot például az alábbi módszerrel állíthatjuk elő: 26,2 g (0,1 mól) trifenil-foszfin 260 ml toluollal készített oldatához 10—20° közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk előbb 50 ml toluolban oldott 17,4 g (0,1 mól) azodikarbonsav-dietilésztert, majd 5-10°-on 17,6 g (0,1 mól) o-trifluormetil-benzil-alkoholt 120 ml In toluolos nitrogén-liidrogénsavban oldva és a reakcióelegyet ezután 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a kívánt hidrazino-dikarbonsav-észtert leszívatjuk, a toluolos oldatot bepároljuk és a maradékot ciklohexánnal kezeljük. A ciklohexános oldatot az oldhatatlan anyagról dekantáljuk, kevés szilikagélen keresztül szűrjük, végül 50°-on vákuumban bepároljuk. Ilyen módon színtelen folyadék formájában o-tri fluorine tilbezil-azidot kapunk.. 7. példa A 6. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de kiindulási anyagként 2,3-dimetil-benzil-alkoholt használunk. így 2,3-dimetil-benzil-azidon keresztül 5-amino-l-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
