191388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkiltriazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 388 2 hőmérsékleti határok között — előnyösen az elegy forráspontján —. A (Hl) általános képletű és a (Ha) általános képletű kiindulási vegyületek és a (II) általános képletű kiindulási vegyiiletek részben ismertek. Az új (II) általános képletű kiindulási vegyületeket az ismertekkel analóg módon állíthatjuk elő. Például úgy, hogy valamely Ph-alk-Z (IV) általános képletű vegyületet, ahol Z reakcióképes észterezett hidroxil-csoportot, így halogénatomot, mint klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy szulfonil-oxi-csoportot, így egy rövidszénláncű alkánszulfonil-oxi- vagy adott esetben helyettesített benzolszulfonil-oxi-csoportot, mint metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-, benzolszulfoniloxi-, p-toluol-szulfonil-oxi- vagy p-bróm-benzolszulfoniloxi-csoportot, valamint fluor-szulfonil-oxi-csoportöt jelent, egy alkálifém-aziddal, mint nátrium-aziddal reagáltatunk, például dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban vagy egy (IV) általános képletű alkoholt (Z = hidroxilcsoport) trifenil-foszfin és egy azodikarbonsavészter, mint azodikarbonsav-dietilészter jelenlétében például toluolban nitrogén-hidrogénsawal (H-N3) reagálta tunk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Ph, alk és R2 jelentése a bevezetőben megadott és Rj jelentése az aminocsoport kivételével ugyancsak a bevezetőben megadott, a 6, eljárás szerint úgy lehet előállítani, hogy valamely Ph-alk-Z (IV) általános képletű vegyületet, ahol Z reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent, egy (V) általános képletű lH-l,2,3-triazol-származékkal vagy ennek sójával reagáltatunk, ahol Rj jelentése hidrogénalom, rövidszénláncű alkilcsoport, rövidszén - láncú alkoxicsoport, rövidszénláncű alkanoil-aminojcsoport, di(rövidszénláncú)alkil-amino-csoport vagy karbamoilcsoport és R2 jelentése a fentiekben megadott, és egy a fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet másféle (I) általános képletű vegyületté alakítunk át. A Z helyettesítő, mint reakcióképes észterezett hidroxilcsoport például egy halogénatomot, mint klór-, brómvagy jódatomot, vagy egy szulfonil-oxi-csoportot, így egy rövidszénláncű aíkánszulfonil-oxi- vagy adott esetben helyettesített benzoszulfonil-oxi-csoportot, mint metán-, etán-, benzol-, p-toluol-, vagy p-bróm-benzolszulfonil-oxi-csoportot, vagy fluor-szulfonil-oxi-csoportot jelent Az (V) általános képletű vegyületek sói például alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, mint nátrium-, káliumvagy kalciumsók lehetnek. A reakciót a szokásos módon, így például előnyösen valamilyen oldószerben vagy hígítószerben és amennyiben az (V) általános képletű vegyületet előnyös módon valamilyen sója alakjában reagáltatjuk, úgy a reakciót szükséges esetben melegítés közben valósítjuk meg. A bázisos kondenzálószer, amely az (V) általános képletű vegyülettel: sókat képez, például egy alkálifém-alkoholét, mint nátrium-metanolát vagy nátrium-etanolát, valamint egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-amid, mint nátrium-amid vagy lítium-diizopropil-amid. Az (V) általános •'képletű vegyületet előnyösen először sóvá alakítjuk át, ezt a fentiekben megnevezett bármelyik bázissal elvégezhetjük. A reakció megvalósításánál alkoholét alkalmazása esetén oldószerként előnyösen a megfelelő alkoholt használjuk, míg amidok jelenlétében valamilyen aprotonos szerves oldószerben, így egy foszforsav-(rövidszénláncú)alkil-amidban vagy egy di(rövidszénláncú)alkil-szulfoxidban, mint hexametil-foszforsav-triamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük a reakciót. Az eljárás különösen az olyan vegyületek előállítására alklamas, ahol az aminocsoport — az R2 karbamoilcsoport részét alkotó aminocsoport — legalább N-monoszubsztituált, de előnyösen N,N-diszubsztituált amino- 5 csoport, vagyis R2 jelentése N-(rövidszénláncú)alkanoilamino-csoport, N-(rövidszénláncú)alkil- vagy előnyösen N,N-di(rövidszénláncú)alkil-karbamoil-csoport. A (IV) és az (V) általános képletű kiindulási anyago: kát - amennyiben ezek még nem ismertek - a szokásos 10; módon állíthatjuk elő. Így például a (IV) általános kép' letű vegyületeket úgy kaphatjuk meg, hogy a megfelelő (IV) általános képletű alkoholokat (Z = hidroxilcsoport) reakcióképesen észterezzük pl. kén-diklorid-oxiddal (tionil-kloriddal), foszfor-tribromiddal vagy egy szulfonil- 15kloriddal. Az (V) általános képletű vegyületek előállítására trimetil-szilil-azidot vagy nitrogén-hidrogénsavat valamilyen (III) általános képletű vegyülettel, vagy (Illa) általános képletű vegyülettel vagy ennek tautomerjével és/vagy sójával reagáltatunk - a (III) általános képletű 20 vegyületben Ri jelentése helyettesítetlen karbamoilcsoport, a (Illa) általános képletű vegyületben Ri jelentése cianocsoport helyettesítetlen vagy rövidszénláncű alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált, vagy 4-6 tagú N’-(rövidszénláncú)alkil-aza-(4-6 szénatomos)alki- 25 lén-csoporttal diszubsztituált karbamoilcsoport, Yt jelentése hidrogénatom, rövidszénláncű alkilcsoport vagy ihelyettesítetlen karbamoilcsoport -, és kívánt esetben a kapott l-(trimetil-szilil)-triazol-származckban levő Rj aminocsoportot és/vagy R2 karbamoilcsoportot rövid- 30 szénláncú alkanoilcsoporttal helyettesítjük vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal alkilezzük, illetve az R2 karbamoilcsoportot N’-(rövidszénláncú alkil)-aza-alkilén-csoporttal helyettesítjük és a szililcsoportot enyhe körülimények között végzett hidrolízissel lehasítjuk. 35i Az olyan (I) általános képletű, új vegyületeket ahol R2 jelentése adott esetben a fentiekben megadottak szerint helyettesített karbamoilcsoport és Ph, alk és Rj jelentése a bevezetőben megadott, vagy R2 hidrogénatomot és Rí karbamoilcsoport jelent a c) eljárás szerint 40;úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet - a (VI) általános képletben Y4 jelentése észterezett karboxilcsoport vagy anhidrid-alakban levő karboxilcsoport vagy halogén-karbonil-csoport és Ys jelentése észterezett karboxilcsoport vagy egy Rí cso- 45 port, vagy Y4 hidrogénatomot és Y5 -CO-Hlg csoportot jelent, ammóniával vagy Ys Rt csoport jelentése esetén egy mono- vagy di(rövidszénláncú)alkil-aminnal, illetve egy 4—6 szénatomos alkilén-aminnal vagy egy N’(rövidszénláncú)alkil-aza-(4—6 szénatomos)alkilén-amin- 50nal reagáltatunk és egy a fenti eljárással kapott vegyületet kívánt esetben más (I) általános képletű vegyületté alakítunk át. | Az észterezett karboxilcsoportok például rövidszénláncú alkanollal vagy rövidszénláncű alkil-merkaptánnal 55észterezett karboxilcsoportok lehetnek, vagyis rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok vagy rövidszénláncű alkil-tio-karbonil-csoportok, de a karboxilcsoport tetszés szerint más alkoholokkal vagy merkaptánokkal, mint adott esetben helyettesített fenollal vagy tiofenolla is 601ehet észterezve. i Az anhidrid alakban levő karboxilcsoport például olyan, amikor a karboxilcsoport valamilyen reakcióképes karbonsavval képezett anhidrid alakjában fordul elő, ilyen pl. egy alkoxi-karbonil-oxi-karbonil-csoport 65 vagy a trifluor-acetoxi-karbonil-csoport. 4
