191384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenilalanin tartalmú tabletta előállítására
1 191 384 2 A találmány tárgya eljárás legalább 80 % a-metil-3,4- dihidroxi-fenilalanint, kötőanyagként polivinilbutirált és poliaktrilát keverékét tartalmazó nagy mechanikai ellenállóképességű tabletta előállítására. Közelebbről a találmány legalább 80 % a-metil-3,4- dihidroxi-fenilalanin (alfa-metil-dopa) hatóanyagot és kötőanyagként polivinilbutirál és poliakrilát 10:1-1:10 keveréket tartalmazó tabletta előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárás hatóanyagként L-alfametil-dopát tartalmazó, fenti összetételű tabletta előállítását is magába foglalja. Az aifa-metil-dopa a magas vérnyomás kezelésére széleskörűen alkalmazott hatóanyag. Napi dózisa 250- 2000 mg, illetve mivel a hatóanyag kristályos formája 1,5 mól kristályvizet tartalmaz, a ténylegesen alkalmazásra kerülő alfa-metil-dopa szeszkvihidrát napi dózisa 282—2256 mg. A forgalomban levő orális tablettaféleségek 282, illetve 564 mg alfa-metil-dopa szeszkvihidrátot tartalmaznak. A tapasztalatok szerint az alfa-metildopa, különösen magasabb relatív légnedvességtartalom esetén, elszíneződésre hajlamos, a tablettákat ezért védőbevonattal kell ellátni. A jelenleg forgalomban levő alfa-metil-dopa tabletták esetében ez a védőbevonat kizárólag filmbevonással készül, s ezért a bevonásra szánt tablettáknak igen jó mechanikai ellenállóképességgel kell rendelkezniük. Filmbevonás esetén ugyanis, amikor a tabletták felületére csak kb. 10-50 nm vastagságú polimer Filmet viszünk fel, a tabletták bevonás közbeni megsérülését (éleinek, illetve felületének kopását) a bevonás során már nem lehet korrigálni - ellentétben a hagyományos cukor-alapú bevonással, ahol a néhány mm vastagságú bevonat ezeket a hibákat elfedi. Ugyancsak sokkal fontosabb a filmbevonás esetén a tabletták „kalaposodás” mentessége. A filmbevonás során a bevonat ugyanis „foltok” formájában statisztikusan alakul ki, ezért a tablettákat hosszabb időn keresztül (kb. 15-30 perc) szinte bevonat nélkül mozgatjuk a bevonó berendezésben, ezért a tabletták sokkal nagyobb mechanikai igénybevételnek vannak kitéve, mint a cukor-alapú bevonás esetén, ahol a tabletta magokra a bevonás során a magok teijes felületét egyszerre benedvesítő mennyiségű bevonó szuszpenziót viszünk fel, azaz a bevonatot egymásra épülő rétegek formájában alakítjuk ki. A Filmbevonás során fellépő nagyobb mechanikai igénybevétel miatt — különösen, ha fihnbevonásra a fluidizációs eljárást alkalmazzuk - a hagyományos cukoralapú bevonásra megfelelő minőségű tabletta magok esetén gyakran „kalaposodás” lép fel, ami a termék selejtté válását okozza. A „kalaposodás” vagy más elnevezéssel réteges mállás, a tablettázó szakemberek előtt jól ismert tablettázási hiba, ami azt jelenti, hogy a tabletta felső felületéről egy anyagréteg leválik. Ez bekövetkezhet már a préselés során - a tablettának a matricából történő kiemelése közben -, vagy a későbbiekben, a tabletták bevonása, szállítása, csomagolása során. A kalaposodást igen sok anyagi és gépi tényező okozhatja, de egyes hatóanyagok bizonyos kristályformáiból készített tabletták csaknem mindig kalaposodnak. Ezt a megfigyelést az anyagok elasztikus sajátságaival lehet megmagyarázni, amelynek következtében a préserő megszűnésével igyekeznek kiterjedni, és eredeti térfogatukat visszanyerni. A tablettában ilymódon létrejövő belső feszültségek a maximális préserő síkjában a kötési erők felbomlásához, a tabletták kalaposodásához vezetnek. A kalaposodás megszüntetéséhez gyakran elegendőnek bizonyul az a megoldás, hogy a kristályokat elporítjuk, és finom por formájában dolgozzuk fel. A 23 55 204 sz. NSZK-beli közzétételi iratban leírt eljárás szerint például a magas hatóanyagtartalmú allopurinol tabletták előálííthatósága érdekében a hatóanyag átlagos szemcseméretét 40 gm alá kell csökkenteni, s ebben az esetben a szokásos tablettázási segédanyagok alkalmazásával jó mechanikai ellenállóképességű 50—79 % allopurinolt tartalmazó tabletták állíthatók elő. Amennyiben az allopurinol mennyiségét a tablettákban 80 % fölé kívánjuk emelni, a hatóanyag szemcseméretét tovább kell csökkenteni; 10 jzm átlagszemcseméretű allopurinol esetében, a szokásos segédanyagokkal 98 % hatóanyagtartalmú tabletta is előállítható (170.665 sz. magyar szabadalmi leírás). A tabletták mechanikai ellenállóképességét törési szilárdságukkal, kopásállóságukkal - pontosabban a kopási veszteséggel - továbbá a tartós koptatási vizsgálat során kalaposodó tabletták számával jellemezhetjük. A törési szilárdságot a tabletták átmérője mentén kifejtett nyomóerő nagyságával jellemezzük, amely a tabletták széttörését eredményezi. Tekintettel arra, hogy a tabletták mérete a törési szilárdságot befolyásolja, célszerű az egységnyi törési felületre vonatkoztatott, úgynevezett fajlagos törési szilárdságot megadni. A gyakorlati tapasztalatok alapján jó mechanikai szilárdságúnak azokat a tablettákat tekinthetjük, amelyek fajlagos törési szilárdsága 2 Nimm2 értéknél nagyobb. A tabletták kopási veszteségét a Roche-féle friabilizátorral mérik, amely készülékben a tablettákat 152 mm magasról 100-szor ejtik le, és meghatározzák a tabletta tömegének százalékos csökkenését. A gyakorlati tapasztalatok alapján csomagolástechnikai szempontból az 1 %-nái nagyobb kopási veszteség már nem megfelelő, míg filmbevonás szempontjából hagyományos bevonó berendezések esetén 0,2 %, míg fluidizációs bevonó berendezés esetén 0,1 % a kopási veszteség megengedhető értéke. A kalaposodás vizsgálatára a Roche-féle készülékben végzett tartós kopási vizsgálat alkalmas, amikoris a szokásos 100 ejtés (4 perc) helyett a mérést 750 ejtésig (30 perc) végezzük, és meghatározzuk a kalaposodott tabletlák számát. Filmbevonásra a tabletták csak akkor alkalhazhatók, ha 10 közül egy sem kalaposodik. A különböző alfa-metil-dopa tabletták mechanikai ellenállóképességének összehasonlítására ezeket a vizsgálatokat használtuk fel. Tapasztalataink szerint az alfa-metil-dopa a kedvezőtlen tablettázhatóságú anyagok közé tartozik. Kristályai általában egyirányban nagymértekben megnyúltnak tűnik vagy oszlopok, amelyeknél a hosszúság szélesség aránya 10:1 és 30:1 között változik. Az őrlés nélküli - 100 pm, vagy annál hosszabb kristályokat is tartalmazó — anyagból készített tabletták mechanikai szilárdsága gyenge (a fajlagos törési szilárdság értéke kisebb mint 1,5 Nmm2, kopási vesztesége 0,5-1,0 %), de a 90 %-ban 63 pnirél kisebb szemcseméretre őrölt metildopából sem lehet a szokásos tablettázási kötőanyagokkal megfelelő mechanikai szilárdságú, kalaposodás mentes tablettákat előállítani. Az alfa-metil-dopa esetében a megfelelő mechanikai 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
