191371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új muramil-peptid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 íyj in 2 b) egy olyan (I) általános képletű vegyülelben, ahol dek, például a savhalogenidek, főként a savkloridok az R2, R3 R7, R , R10 X és Y, Ra védett alakban nan (melyek úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő savat tiojelen, a védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, és kívánt esetben nilkloriddal, foszforpentakloriddal vagy oxalilkloriddal az a)-b) eljárások valamelyike szerint előállított (I) kezelünk; savklorid-módszer), az azidok (melyek úgy általános képletű vegyületet sójává alakítjuk át. 5 állíthatók elő, hogy egy megfelelő savészterből hidrazi-Egy aminocsoportot például egy foszfittal, például dot képezünk és ezt salétromossawal kezeljük; aziddietil-klór-foszfittal, etilén-klór-foszfittal, 1,2-fenilén- módszer), a szénsav-félszármazékokkal, például megklór-foszfittal, etil-diklór-foszfittal vagy tetraetil-piro- felelő észterekkel, például szénsav-(rövidszénláncú)-alkilfoszfittal reagáltatva tehetünk reakcióképessé. Reakció- félészterekkel alkotott anhidridek (melyek úgy állóképes aminocsoportot tartalmaznak a karbaminsav- to hatók elő, hogy egy megfelelő savat, halogén-, például halogenidek és az izocianátok is, ahol az aminocsoport a klórhangyasav-(rövidszénláncú)-alkilészterrel, vagy egy halogén-karbonil-csoporthoz, például a klór-karbonil- l-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-2-(rövidszénláncú)-alcsoporthoz kapcsolódik, illetve izocianátcsoport alakjá- koxi-l,2-dihidro-kinolinnal, például l-(rövidszénláncú)- ! ban van jelen, olyan (I) általános képletű vegyületekhez alkoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolinnal kezelünk; juthatunk, melyekben a reakció során a nitrogénatomnál 15 vegyes O-alkil-szénsavanhidrid módszer). Megfelelő an- i kialakult amidcsoporthoz egy hidrogénatom kapcsoló- hidridek továbbá a dihalogénezett, főként diklórozott dik. foszforsavval akotott anhidridek (melyek úgy nyerhetők, Reakcióképes karbonsavszármazékok például egy hogy egy megfelelő savat foszforoxikloriddal kezelünk; reakcióképes karbonsavészter, karbonsavanhidrid, vagy foszforoxi-klorid-módszer), vagy a szerves savakkal alkogyűrüs amid. A reakcióképes karbonsavszármazékokat, 20 tott anhidridek, például a szerves karbonsavakkal alko- f in situ is képezhetjük. tott vegyes anhidridek (melyek úgy állíthatók elő, hogy Savak aktivált észtereiként főként az észterező cső- egy megfelelő savat egy adott esetben szubsztituált port kapcsolódó szénatomjánál telítetlen észterek emlí- rövidszénláncú alkán- vagy fenil-alkán-karbonsav-halotendők, például a vinil-észter-típusúak, például a vinil- genidel, például fenilecetsav-, pivalinsav- vagy trifluorészter (melyet egy megfelelő észter vinilacetáttal történő 25 ecetsav-, pivalinsav- vagy trifluor-ecetsav-kloriddal kezeátészterezésével állíthatunk elő; aktivált vinilészter-mód- lünk; vegyes karbonsav-anhidrid-módszer), vagy a szerves szer), a karbamoil-vinil-észter (melyet úgy állíthatunk szulfonsavakkal alkotott anhidridek), melyek úgy állít- ï elő, hogy egy megfelelő savat izoxazolium-reagensesel hatók elő, hogy egy megfelelő sav valamely sóját, például kezelünk; 1,2-oxazolium- vagy Woodward-módszer) vagy alkálifémsóját szintén megfelelő szulfonsav-halogéniddel, egy l-(rövidszénláncú)-alkoxi-vinil-észter (melyet úgy 30 például rövidszénláncú alkán-, vagy aril-szulfonsav-haloállíthalunk elő, hogy egy megfelelő savat egy rövidszén- geniddeí, például metán- vagy p-toluol-szulfonsav-kloridláncú alkoxi-acctilénncl kezelünk; etoxi-acetilén-mód- dal kezelünk; vegyes szulfonsav-anhidrid-módszer). Terszer). Egy másik csoportot alkotnak az amidino-típusú, mésztesen megfelelőek a szimmetrikus anhidridek is, például az N,N’-diszubsztituáít karbodiimiddel, például melyeket a megfelelő sav karbodiimid vagy 1-dietil-N,N’-diciklo-hexil-karbodiimiddel reagáltatunk; karbodi- 35 aminopropin jelenlétében végzett kondenzációjával nyerimidmódszer), vagy az olyan N,N’-diszubsztituált ami- hetünk (szimmetrikus-anhidrid-módszer). dino-észterek, melyeket úgy állítunk elő, hogy egy meg- Megfelelő ciklusos amidok főként az öt gyűrűatomot felelő savat, egy N,N’-diszubsztituált-ciánamiddal keze- tartalmazó, aromás jellemű diazaciklének, például az imilünk (ciánamid-módszer). Említhetők továbbá a meg- dazolok, például maga az imidazol (melyek úgy állítfelelő arilészterek, főként elektronvonzó szubsztituenst 40 hatók elő, hogy a megfelelő savat N,N’-karbonil-diimidatartalmazó megfelelő fenilészterek, melyeket úgy állít- zollal kezeljük; imidazolid-módszer) vagy a pirazolok, hatunk elő, hogy egy megfelelő savat megfelelően például a 3,5-dimetil-pirazol (melyek savhidrazidon szubsztituált fenollal, például 4-nitro-fenollal, 4-metil- keresztül, acetilacetonnal történő kezeléssel állíthatók szulfonil-fenollal, 2,4,5-triklór-fenollal, 2,3,4,5,6-pen ta- elő; pirazolid-módszer). klór-fenollal vagy 4-fenil-diazofenollal kezelünk, egy 45 Az adott esetben jelenlevő funkcionális csoportok kondenzálószer, például N.N’-diciklo-hexil-karbodiimid védőcsoportjaiként például az alábbiakban említett védőjelenlétében (az aktivált arilészter-módszer). Aktivált csoportok szerepelhetnek. észterek továbbá például a cián-metilészterek, (melyeket A reakciót az önmagukban ismert módszerek szerint úgy állíthatunk elő, hogy egy megfelelő savat klóraceto- végezhetjük. A körülmények megválasztása elsősorban nitrillel kezelünk, bázis jelenlétében; ciánmetil-észter- 50 attól függ, hogy a reakcióban résztvevő karboxilcsoport módszer), a tioészterek, főként adott esetben például aktivált-e és milyen módon aktivált. A szokásos módon nitrocsoporttal szubsztituált fenil-tioészterek (melyek egy megfelelő oldószerben vagy hígítószerben, vagy ilyeúgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő savat adott eset- nek elegyében, és szükség esetén egy kondenzálószer ben például nitrocsoporttal szubsztituált tiofenolokka! -mely abban az esetben, ha a reakcióban résztvevő karkezelünk, többek között az anhidrid- vagy karbodiimid 55 boxilcsoport anhidrid alakú, savkötőszer is lehet-jelenmódszer segítségével; aktivált tiolészter-módszer), vagy létében, melegítés vagy hűtés közben, például -30 °C és nz nmlnö* vagy itrnldoésztcrk (melyeket úgy állíthatunk 150 °C közti hőmérsékleten, zárt edényben és/vagy elő, hogy a megfelelő savat egy N-hidroxi-amino-, illetve incrigáz, például riitrogénatmoszférában dolgozunk. N-hidroxi-amido-vegyülettei, például n-hidroxi-szukcini- Szokásos kondenzálószerek, például a karbodiimidek, middel vagy 1-hidroxi-benztriazollal kezelünk, például 60 például az N,N’-dietil-, N,N’-dipropil-, N.N'-diciklohexilaz anhidrid- vagy karbo-diimid-módszer szerint, aktivált vágy N-cti|-N-(3-dimctil-amino-propil)-karbodiimid, meg-N-hidroxi-észter-módszer). : felelő karbonil-vegyületek, például a karbonil-diimidazol A karbonsavak megfelelő, reakcióképes anhidridjeí - vagy az 1,2-oxazolium-vegyületek, például a 2-etil-5-szimmetrikus vagy előnyösen vegyes anhidridek lehet- fenil-I,2-oxazolium-3’-szulfonát és a 2-terc-butil-5-metilnek, így például szervetlen savakkal alkotott savanhidri-rí 65 izoxázölium-perklorát, vagy egy megfelelő acilamino-4
