191371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új muramil-peptid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 371 Szabadalmi igénypontok 2 ben oldunk és niembráuszűrőu keresztül sterilre szűrjük. Ezt a sterilre szűrt oldatot aszeptikus körülmények között töltjük sterilizált üvegampullába vagy üvegfiolába, majd fagyasztva szárítjuk. A liofilizálás után az ampullát leforrasztjuk, illetve a fiolát elasztomer dugasszal 5 és alumínium kupakkal zárjuk le. A = N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutaminsav-(C7)-L- alanin-2-(l,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-hidroxi-foszforiloxO-etilamid-nátriumsó B = N-acetiI-muramil-L-aInil-D-glutnmil-(Ca)-n-butilészter-(C7)-L-alanin-2-(l ,2-dipatmitoil-sn-glicero-3-hid- 15 roxi-foszforil-oxi)-etilamid-nátriumsó és C = N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutamil-(Ca)-metilészter-(C7)-L-alanin-2-(l,2-dipalmito:l-sn-glicero-3- hidroxi-foszforil-oxi)-etilamid-nátriumsó. 20 14-16 g testsúlyú 20 vagy 30 nőstény, MF-28 SPF egeret enyhe anesztéziában - amelyhez dietiléter, etanol és kloroform egyenlő arányú elegyét használtuk-intranazálisan fertőztünk 1-4 plakkot képező egységnyi mennyiségű (PFU) influenza Texas A/77/1 vírus törzs- 25 zsel, (egéren adaptált) 0,05 ml vírus-szuszpenzió alakjában. A táblázatban megadott időben (napok) a fertőzés napjához viszonyítva, 10 egérnek egyetlen adag — a 3. táblázatban megadott mennyiségű hatóanyagot adagol- 30 tunk 0,2 ml 0,005 súly%-os nátrium-karboxi-metilcellulóz kétszer desztillált vízzel készített oldatával orálisan vagy intranazálisan, a 3. táblázatban megadottak szerint. A többi 10 vagy 20 egét a kontroli-állatok csoportját 35 képezi és placebot kaptak (0,005 sűly%-os nátrium-karboxi-metil-cellulóz oldatát). A hatóanyagot intranazálisan adagoltuk szintén enyhe anesztéziában, amelyhez dietiléter, etanol és kloroform egyenlő arányú elegyét használtuk. 40 A fertőzést 24 nappal túlélő egerek százalékát a 3. táblázat mutatja be. 1. Eljárás új (I) általános képletű vegyületek és/vagy ezen vegyületek alkálifém sói előállítára, ahol RJ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R7 jelentése metilcsoport, R8 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, X jelentése =NH-csoport, Y jelentése etilidéncsoport és R9 és R10 jelentése 11-17 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy a) egy (V) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely reakcióképes karbonsavszármazékát — ahol R2, R3, R7 jelentése a tárgyi kör szerinti és R8 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy karboxil-védőcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az (V) általános képletű vegyületben jelenlevő szabad funkcionális csoportok, a reakcióban résztvevő csoport kivételével adott esetben védettek - egy (VI) általános képletű vegyülettel, ennek egy reakciókcpes származékával vagy ennek egy alkálifémsójával reagáltatunk - ahol X, Y, R9 és R10 jelentése a tárgyi kör szerinti; ezt követően az adott esetben jelenlevő vcdőcsoportot lehasítjuk, vagy b) egy olyan (II) általános képletű vegyületben, ahol az R8 védett alakban van jelen, R2, R3, R7, X, Y, R9 és R10 jelentése a tárgyi kör szerinti, a védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet valamely alkálifémsójává alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek ésfvagy sói előállítására, mely képletban R2 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R7 jelentése metilcsoport, R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése =NH-csoport, Y jelentése etilidéncsoport, és R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül egyenes láncú 11—17 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy 3. táblázat A ható- . anyag jele Az alkalmzás módja Az adagolás ideje (napokban)-: fertőzés előtt +: fertőzés után A fertőzést 24 nappal túlélő egerek százaléka az alábbi mennyiségű hatóanyag alkalmazásával [mg/kg] (n. v. = nem vizsgált) 100 10 1 0,1 0,01 0 = kontroll orális +7 80 70 80 n.v. n. v. 15 orális +7 n. v. ri. v. 58 30 30 0 A intranazális-7 n. v. n. v. 80 60 90 10 intranazális-7 n. v. n. v. 70 90 20 10 orális + 7 80 30 80 n. v. n. v. 20 B orális 4-7 70 40 20 50 n. v. 20 intranazális-7 n. v. 40 50 30 n. v. 0 orális 4-7 60 40 70 n. v. n. v. 15 p orális 4-7 n. v. n. v. 40 55 30 0 intranazális-7 n. v. n. v. 70 50 50 10 intranazális-7 n. v. n. v. 50 50 50 10 19
