191371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új muramil-peptid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 371 2 A 13. példában leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő 5,525 g (6.43 mmól) nyers (kevés diciklo-hexil-karbamidot tartalmazó) N-propionil-dczmctilmuramil-L-alanil - D - glutaminsav - (Ca) - tere - butilészlcr - (C7) - N- hidroxi-szukcinimidészterből és 3,78 g (4,95 mmól) L- alanin - 2 - (1,2 - dipalmitcil - sn - glicero - 3 - hidroxifoszforil-oxi)-etilainidból 4,32 g (az elméleti hozam 64 %-a) N-propionil-dezmetil-muramil-L-alanil-D-glutamil(Ck) - tere - butilészter - (C7) - L - alanin - 2 - (1,2 - dipalmitoil-sn-glicero-3-hidroxi-foszforil-oxi)-etilamid-nátriumsót, mely színtelen poralakú anyag és 2,64 mól kristályvizet tartalmaz. [ojp° = -t-2,5°±0,l° (c = 0,649, vízben), Mn = +5,8°±0,1° (c = 0,649, kloroformban) és Rf = 0,60 (kloroform-metanol-víz, 70:30:5 rendszerben). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A 13. példában leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő 3,44 g (6,15 mmól) N-propionil-dezmetilmuramil-L- alanil-D-glutaminsav-a-terc-butilészterből, 1,68 g (8,14 mmól) diciklo-hexil-karbodiimidből és 0,94 g (8,14 mmól) N-hidroxi-szukcinimidből a nyers N-propionildezmetilmuramil - L - alanil - D - glutaminsav - (Ca) - terc-butilészter-(C7)-N-hidroxi-szukcinimidésztert. A terméket. mely színtelen kristályos anyag és még kevés diciklo-hcxil-karbamidot tartalmaz, tisztítás nélkül dolgozzuk fel. Rf = 0,61 (kloroform-metanol-víz, 70:30:5 rendszerben). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5,1 g (7 mmól) Itt-O-bcnzil-N-propionil-dezmetilmuramil - L - alanil - D - glutaminsav - (Ca ) - tere - butilészter-(C7)-benzilészter 100 ml 9:1 arányú dimetoxietán-víz eleggyel készített oldatát 1.5 g 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük 20 órán át normál nyomáson és szobahőmérsékleten. 20 óra múlva a katalizátort kiszűrjük és a hidrogénezést 1,5 g friss katalizátor hozzáadása után még 26 órán át folytatjuk. Ezután a katalizátort ismét szűrjük és a szűrletet vákuumban 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml metilénklorid és 5 ml izopropanol elegyében oldjuk, az oldathoz 500 ml 3:2 arányú dietil-éter-petrol-éter elegyet adunk és egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kivált terméket szűrjük és dietléterrel utánmossuk. így az N-propionil-dezmetilniuramil-L-alanil-D-glutaminsav-a-terc-butilésztert nyerjük színtelen porként. A termék 0.52 mól kristályvizet tartalmaz. [a)5° = +20,2°±0,1° (c = 0,902, vízben), Rf = 0,32 (kloroform-metanol-víz, 70:30:5 rendszerben) és Rf = 0,54 (acctonitril-víz, 3:1 rendszerben). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A 13. példában leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő 7,3 g (9,5 mmól) la-O-benzil-4,6-0-izopropilidén-N-14. példa 1 r. propionil - dezmetilmuramil - L - alanil - D - glutaminsav(Ca)-terc-butilészter-(C7)-benzilészterből és 150 ml 60 %-os ecetsavból az la-O-benzil-N-propionil-dezmetilmuramil - L - alanil - D - glutaminsav - (Ca)- tere - butilészter-(C7)-benzil-észtert. A termék színtelen kristályos anyag, olvadáspontja 152-153 °C (1:5 arányú metanolvíz elegybői átkristályosítva). [aj p = +68,9°±0,1° (c = 0,991, metanolban), Rf = 0,40 (kloroform-metanol, 9:1 rendszerben) és Rf = 0,70 (acetonitril-víz, 3:1 rendszerben). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A 13. példában leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő 4,65 g (9,62 mmól, még 2,066 mmól/g nátriumkloridot tartalmazó) la-O-benzil-4,6-0-izopropilidén-N-propionil-dezmetilmuraminsav-nátriumsóból, 2,38 g (11,54 mmól) diciklo-hexil-karboxiimidből, 1,33 g (11,54 mmól) N-hidroxi-szukcinimidből és 3,86 g (9,62 mmól) L-a!ani!-D-glutamin-sav(Ca )-terc-butilészter-(C7)-benzilészter-hidrokloridból az la-O-benzil-4,6-0-izopropílidén- N - propionil - dezmetilmuramil - L - alanil - D - glutaminsav-(Ca)-terc-butilésztcr-(C7)-benzilésztert, mely 0,31 mól kristályvizet tartalmaz. [a]p° = +38,4°±0,1° (c = 1,086, metilénkloridban), Rf = 0,86 (acetonitril-víz, 3:1 rendszerben) és Rf = 0,83 (kloroform-metanol, 9:1 rendszerben). 15. példa A 13. példában leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő 3,08 g (4 mmól) nyers (még kevés diciklo-hexilkarbamidot tartalmazó) N-propionil-dezmetilmuramil-L- alanil - D - glutaminsav - (Ca) - n - butilészter - (C7) - N- hidroxi-szukcinimidészterből és 2,37 g (3,1 mmól) L- alanin - 2 - (1.2 - dipalmitoil - sn - glicero - 3 - hidroxifoszforil-oxi)-etilamidból 2.93 g (az elméleti hozam 70,9 %-a) N-propionil-dezmetilmuramil-L-alanil-D-glutamii - (CQ) - n - butilészter - (C7) - L - alanin - 2 - (1,2 - dipalmitoil - sn - glicero - 3 - hidroxi - foszforil - oxi) - etilamid-nátriumsót. A termék színtelen por, mely 2,93 mól kristályvizet tartalmaz. [or]p> = +6,9°±0,1° (c = 0,504, metilénkloridban), Rf = 0,65 (kloroform-metanol-víz, (70:30:5 rendszerben) és Rf = 0,63 (kloroform-metanol, 7:3 rendszerben). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A 13. példában leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő 2.2 g (3,9 mmól) N-propionil-dezmetilmuramil-L-alanil-D-glutaminsav-o-n-butilészterből, 1,2 g (5,8 mmól) diciklohexil-karbodiiinidből és 0,69 g (5,8 mmól)N-hidroxi-szukcinimidből a nyers N-propionil-dezmetilmuramil-L-alanil-D-glutaminsav-(Ccl)-n-butilészter-(C7)-N-hidroxi-szukcinimidésztert. A terméket, mely színtelen kristályos anyag és még kevés diciklohexil-karbamidot tartalmaz, tisztítás nélkül dolgozzuk fel. Rf = 0,66 (kloroform-metanol-víz, 70:30:5 rendszer- . ben). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
