191366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-szubsztituált-4-piperidil)-1,2-benzizoxazolok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 .Tl 366 2 visszafolyató hűtő alatt addig melegítjük, amíg kéndioxid már nem fejlődik (5 óra). A benzolt vákuumban eltávolítjuk. 2,27 mbar nyomáson desztillálva 157— 1-59 °C-on 300 g (65,4 %) l,l-bisz(4-fluor-fenil)-l-butén-3-íl-kloridot kapunk, amely 2,27 mbar nyomáson 157— —159 °C-on forr. 150 g l,l-bisz(4-fluor-feinl)-l-butén-3- -il-klorid, 1 liter izopropil-alkohol és 10 g 10%-ospalládium/csontszén katalizátor szuszpenzióját szobahőmérsékleten rázzuk 2,7 atmoszféra hidrogénnyomáson. A hidrogénfelvétel 5 óra múlva szűnik meg. Az elegyet leszűrjük és az oldószert bepároljuk. A kapott olajat desztillálva 140,2 g (92,8 %) 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil-kloridot kapunk. Fp.: 1,73 mbar nyomáson 155— -158 °C. 33. példa 3- [1 -(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-propil)4-piperidil]-5,6-dimetoxi-l ,2-benzizoxazol 5.0 g 5,6-dimetoxi-3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol, 7,34g3-(3-klór-propil)-ó-fluor-l ,2-benzizoxazol (80 %-os tisztaságú), 15 g vízmentes kálium-karbonát, 0,25 g kálium-|odid és 120 ml dimetil-formamid kevert elegyét 90 C-on melegítjük 6 óra hosszat. A lehűtött elegyet 400 ml vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot szilikagél-oszlopon (20:1) tisztítjuk, eluálószerként 1 %-os diklór-metán-metanolt használunk. Etanol és víz elegyéből átkristályosítva 2,70 g (32 %) terméket kapunk. Op.: 149-151 °C. Analízis : a CM H26 FN3 04 képlet alapján számított: C = 65,60%; H = 5,92%; N = 9,57 %; talált: C = 65,53 %; H = 5,98%; N = 9,26%. 34. példa 3-i 3-[4-(5,6-dimetoxi-l, 2-benzizoxazol-3-il)-piperid-1 -il]-propil > -2-metil-indol 5.0 g 5,6-dimetoxi-3-(4-piperidil)-1,2-benzizoxazol, 6,78 g 2-metil-3-(fenil-szulfoni!-propil)-indol, 120 ml dimetil-formamid és 15,0 g vízmentes kálium-karbonát kevert elegyét 90 °C-ig melegítjük 6 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten egész éjjel. Az elegyet 300 ml vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban [epároljuk. A kapott szilárd anyagot szilikagél-oszlopon keresztül tisztítjuk (20:1) és 1 %-os diklórmetán-metanol eleggyel eluáljuk. Kétszer átkristályosítjuk etanol és víz elegyéből és így 2,0 g (24 %) terméket kapunk, amely 176—178 °C-on olvad. Analízis a C26 H31N3 03 képlet alapján : számított: C = 72,06%; H = 7,16%; N = 9,70%; talált: C = 71,85 %; H = 7,41 %; N = 8,91 %. 35. példa 5,6-dimetoxi-3- (l-[l,3-dihidro-2-oxo-2II-benzimidazol-1 -il-propil]4-piperidil ) -1,2-benzizoxazol 4,40 g 5,6-dimetoxi-3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol, 3,35 g l-(3-klór-propil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2- -on, 3,56 g nátrium-karbonát, 300 ml 4-metil-2-pentánon és 0,20 g kálium-jodid elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat keverjük és éjjel szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva olajat kapunk. Az .olajat nagynyomású folyadékkromatografálással tisztítjuk (Waters Prep 500, két szilikagél-oszlop) és eluálószerként diklór-metán 5 % metanolt tartalmazó oldatát használjuk. A szabad bázist éterben feloldjuk és hozzácsepegtetünk telített hidrogén-bromid/éter oldatot és így kicsapjuk a hidrogénbromid-sót. A sót leszűrjük és éterrel mossuk. Toluol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 2,50 g (28,1 %) terméket kapunk, amely 147—149 °C~on olvad. Analízis: a C24H28N404 HBr képlet alapján: számított: C = 55,72 %; H = 5,42%; N= 10,83%; talált: C = 55,51 %; H = 5,58 %; N = 10,43 %. 36. példa 4-fiuor-3- (1 -[13-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazoI-l-il-propil]4-piperidil > -1,2-benzizoxazol 5,05 g 4-fluor-3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol-hidrogénklorid, 3,90 g 1 -(3-klór-propil)-l ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, 100 ml dimetil-formamid, 6,0 g kálium-karbonát és néhány kálium-jodid kristály elegyét 90 °C- ra melegítjük 6 óra hosszat, és éjjel szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Szilárd anyagot kapunk, melyet szabad bázisként tisztítunk oly módon, hogy szilikagél-oszlopon leszűrjük (10:1) és 1 %-os diklórmetán-metanolt használunk eluálószerként. 2-propanol és víz elegyéből átkristályosítva 2,20 g (26 %) cím szerinti terméket kapunk, amely 174-175 °C-on olvad. Analízis a C22H23FN402 képlet alapján: számított: C = 67,01%; H = 5,84%; N = 14,21%; talált: C = 66,50 %; H = 5,84 %; N = 14,07 %. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) átlalános képletű vegyületek — áhol X jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoport; m jelentése 0, 1 vagy 2 és R jelentése (1) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (2) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (3) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (4) általános képletű csoport, ahol Rj rövidszénláncú alkilcsoport, n jelntése 2 vagy 3, vagy (5) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (6) képletű csoport — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoport - savmegkötőszer, a reakciót elősegítő szer és oldószer jelenlétében egy (III) általános képletű 4-fluor-benzoil-alkil-haloge-6 11 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 12
