191366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-szubsztituált-4-piperidil)-1,2-benzizoxazolok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 366 génklorid, 2,8 g kálium-karbonát, 40 ml dimetil-formamid, néhány kálium-jodid kristály és 2,2 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l ,2-benzizoxazol elegyét nitrogén-áramban 100 °C-on keverjük 8 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és vízbe öntjük, a vizes elegyet háromszor 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat összeöntjük, vízzel és telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az étert csökkentett nyomáson lepárolva olajat kapunk, melyet szilikagél-oszlopon (128 g) kromatografálunk. Eluálószerként 2 %-os diklór-metán - metanol oldatot használunk. Olajos anyagot kapunk, melyet vízmenetes éterben feloldunk és telített hidrogén-bromid éteres oldatát adjuk hozzá, hogy a sót kicsapjuk. A sót etanolból átkristályosítva 1,8 g (40,7 %) terméket kapunk, amely 192-194 °C-on olvad. Analízis: a C23H24FN303 HBr képlet alapján számított: 0 = 56,33%; H = 5,14%; N = 8,57%; talált: 0 = 56,39%; H = 5,13 %; N = 8,57%. 28. példa 3-[ 1 -(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-propil)-4-piperidil]-6- -klór-1,2-benzizoxazol-hidrogénklorid 16,5 g 6-klór-3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol, 17,0 g 3-(7-klór-propil)-6-fluor-l ,2-benzizoxazol, 28,0 g kálium-karbonát, 0,4 g kálium-jodid és 200 ml dimetil-formamid elegyét 80 °C-on keverjük és melegítjük 5 óra hoszszat. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és leszűrjük. A szürletet vákuumban olajjá koncentráljuk, melyet 300 ml éterben felveszünk és egyenlő térfogatú telített nátrium-karbonáttal mosunk. Az éteres réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Állás hatására a kapott olaj megszilárdul. A szilárd anyagot minimális mennyiségű etanolban feloldjuk. Az etanolos oldatot jegesfürdőn lehűtjük és hozzácsepegtetünk 40 ml sósavval telített étert. Az oldatot 250 ml-re koncentráljuk és jéggel hűtjük. Az oldatot oltókristállyal beoltva és 300 ml éter hozzáadása után sót kapunk, melyet éter és etanol 2: 1 arányú elegyéből átkristályosítva 10,0 g (32 %) termék keletkezik. Op.: 220-222 °C. Analízis : a C22 H21C1FN3 02 HC1 képlet alapján számított: C = 58,68%; 11=4,92%; N = 9,33%; talált: C = 58,84%; H=4,83%; N = 9,36%. 29. példa (2-metil-indol-3-il)-etil-propionát 378 g fenil-hidrazin-hidrogénklorid, 340 g 4-acetil-vajsav, 16 ml koncentrált kénsav és 90 ml abszolút etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük nitrogénáramban 5 óra hosszat. Az elegyet hagyjuk lehűlni, 400 ml vízbe öntjük és a szuszpenziót háromszor 300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat lüg nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk. Az éteres réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 0,2 mbar-nál desztilláljuk, 416 g (61 %) terméket kapunk, amely 145-154 °C-on forr. 30. példa 2-metil-indol-3-il-propanol 27,3 g (2-metil-indol-3-il)-etil-propionát lOOmltetrahiirofuránnal készített oldatát lassan hozzáadjuk 4,3 g lítium-alumínium-hidrid és 120 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés közben. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson 2 óra hosszat melegítjük és jegesfürdőn hűtjük. 17 ml vizet adunk óvatosan jégfürdő hőmérsékleten hozzá. Az elegyet leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 0,267 mbar nyomáson desztillálva 15,6 g (68,8 %) terméket kapunk, amely 180 °C-on forr. 2 31. példa (2-metil-indo!-3-il)-propanol-fenil-szulfonát 143,8 g (2-metil-indol-3-il)-propanol, 100 ml piridin és 750 ml toluol elegyéhez jegesfürdőn 30 °C-ra hűtve, hozzácsepegetetünk 20 perc alatt 116,5 ml benzol-szulfonil-kloridot, miközben a reakció hőmérsékletét 7 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 7 °C-on tartjuk 1,5 óra hosszat. A jég-só fürdőt eltávolítjuk és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 2,5 óra múlva 72 g nátrium-karbonát és 650 ml víz oldatát adjuk hozzá. A rétegeket elkülönítjük és a szerves réteget két részlegen 1,2 liter 5 %-os sósavval mossuk. A szerves réteget vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és a szürletet vákuumban 100 ml-re koncentráljuk. 110 g M:rck gyártmányú szilikagélt adunk a koncentrátumhoz. Keverés után az elegyet leszűrjük és a szürletet bepárolva 201 g (80,4 %) terméket kapunk. 32. példa 4,4-bisz(4-f!uor-fenil)-butil-klorid 98,2 g magnézium-fémet 100 ml vízmentes éterrel keverünk nitrogén-áramban 1 óra hosszat. 700g4-fluor-bróm-benzolt feloldunk 1750 ml vízmentes éterben. Az oldat 20 ml-es részét hozzáadjuk a magnézium-fémhez a reakció beindítása céljából. Ahogy a visszafolyatás beindul, 4-fluor-bróm-benzol-oldatot adunk hozzá olyan sebességgel, hogy enyhe refluxot tartsunk fenn. Az adagolás befejezése után az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat melegítjük. 180,6 g ctil-ciklopropil-karboxilátot feloldunk 500 ml vízmentes éterben. Miután a Grignard-oldatot lehűtöttük szobahőmérsékletre, az oldatot hozzácsepegtetjük olyan sebességgel, hogy enyhe refluxot tartsunk fenn. Az észter teljes hozzáadása után az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 45 percig, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet 500 ml telített, vizes ammónium-kloriddal és 2 liter jegesvízzel kezeljük. Az éteres réteget elkülönítjük és a vizes réteget kétszer extraháljuk éterrel. Az éteres e> traktumokat összeöntjük és vízzel, majd telített nátrium-karbonáttal mossuk. Az éteres elegyet nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban el : ávolítjuk. Ciklopropil-bisz(4-fluor-fenil)-metanolt kapunk kvantitatív termeléssel. 430 g cik!opropil-bisz(4-fluor-fenil)-metanol 875 ml vízmentes benzollal készített oldatához 140 g tionil-kloridot csepegtetünk olyan sebességgel, hogy lassú refluxot tartsunk fenn. Az adagolás befejezése után az elegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
