191357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin és prosztaciklin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 191 357 12 2-Aza-3-[l-tia-4-(2-oxazolin-2-il)-butil]-6-(3a-hidroxi-l-okteniI)-7a-hidroxi-biciklo-[3.3.0]oktén-2 //. példa 498,6 mg (1 millimól) 10. példa szerint előállított vegyületet 15 ml metanolban oldunk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és 15 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá- 30 percig jeges fürdőben, majd 2 óráig szoba-, hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet kíméletesen, 25 °C-on Rotavapor készüléken 10 ml-re bepárolva 10 ml vízzel hígítjuk és 4x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett szárítva és bepárolva a maradékot metilén-kloridban felvesszük, szilikagélen preparatív rétegkromatográfiával, kloroform-metanol 9:1 futtatóelegy segítségével szétválasztjuk, majd etanollal és kevés’CCl4-dal eluáljuk. A kitermelés 213,5 mg (az elméleti 54,1 %-a). IR (film): 1600, 1660 cm"1. 12. példa 2-Aza-3-[l-tia-4-(2-oxazolin-2-il)-butiI]-6-(3«-trimetiI-sziliI-oxi-l-okteniI)-7a- trimetil-szilil-oxi-biciklo[3.3.0]oktén-2 184,7 mg (0,5 millimól) 2-aza-3-(l-tia-4-karboxi-butil)-6-(3a-hidroxi-l-okteniI)-7a-hidroxi-biciklo-[3.3.0]oktén-2-t 5 ml desztillált hexametil-diszilazánban (HMDS) szuszpendálunk, mialatt ammőniaképződés és melegedés közben 30 perc alatt tiszta színtelen oldat képződik. IV2 óráig 140 °C-os fürdőhőmérsékleten melegítjük, majd a fölös HMDS-t vákuumban lepároljuk és a maradékot 30 percig 40 °C fürdőhőmérsékleten és 20 Pa olajszivattyú-nyomás mellett szárítjuk A maradékot 5 ml abszolút acctonitrilben oldjuk. 786 mg (3 millimól) trifenü-foszfint és 1,05 ml (7,5 millimól) trietil-amint adunk hozzá és jeges hűtés közben acetonitrillel készült 0,5 ml 1 mólos etanol-aminoldatot csepegtetünk hozzá. Ezután acetonitrillel készült 1,5 ml 1 mólos CCU-oldatot hozzáadva éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vákuumban bepároljuk és 5x75 ml hexánnal mossuk. A képződött kristályokat elválasztjuk és az olajos maradékot 20 °C-on 150 Pa nyomáson szárítjuk. A kitermelés 234,7 meg (az elméleti 87,1 %-a). IR (film): 1600, 1660 cm"1. 13. példa 2-Aza-3-[l-tia-4-(2-oxazolín-2-il)-buti!]-6-(3a-hidroxi-1 -oktenil)-7«-hidroxi-biciklo[3,3.0]oktén-2 A 12. példa szerint előállított vegyület 215,6 mg-ját (0,4 millimól) felvesszük 15 ml metanolban és hűtés közben 5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adónk hozzá, majd 30 percig 20 "C-on keverjük. Vákuumban körülbelül 5 ml-rc bcpároljuk, 10 ml vizet adunk hozzá és 4x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfát felett megszárítva és bepárolva világosbarna olajos anyag marad vissza, melyen szilikagélen preparatív rétegkromatográfiát végzünk kloroform-metanol 9:1 futtatóval és 300 ml etanol eluenssel. Az eluátumot bepároljuk és olajszivattyú segítségével Î óráig 20 pC-on 150 Pa nyomáson szárítjuk. A kitermelés 90,3 mg (az elméleti 57,2 %-a). IR (film): 1600, 1660 cm"1. 14. példa 2-Aza-3-[l-tia-4-(2-oxazo!in-2-ii)-butii]-6-(3«-hidroxi-4/R,S/-metil-1 -oktenil)-7a-hidroxi-bicikIo[3.3.0]oktén-2 A 10. példa eljárását alkalmazzuk 187 mg (0,4 millimól) 2-aza-3-( I -tia-4-karboxi- huti!)-6-(3a-accloxi-4/R,S/ - metil- 1 -okienil)-7a- acetoxi-biciklo[3.3.0]okten-2-ből kiindulva, majd az izolált 2-aza-3-[l-tia-4 - (2 -oxazolin - 2 - il) - buti! j - 6 - (3«- acetoxi - 4/R,S/-metil - 1 -ok tcnil)-7o- acetoxi -bicik!o[3.3.ü]oktén-2-t nátrium-hidroxid/metano! eicggycl all. példa szerint elszappanosítjuk A kitermelés 80,9 mg (az elméleti 49,5 %-a). ÍR (film): 1600, 1660 cm'1. 15. példa 2-Aza-3-[J t:a-4-(2-oxazolin-2-il)-buti!]-6-(3a-hidroxi-4,4 dimetil-1 -oktenil)-7a-hidroxi-biciklo[3.3.0]oktén-2 A 10. példa eljárását alkalmazva 192,65 mg (0,4 n lillimól) 2 - aza - 3 - ( 1 • tia - 4 - karboxi - buti I) - 6 - (3a - - acetoxi - 4,4 - dinieíii-1 -oktenil) - 7a-acetoxi - biciklo -[3.3.0]oktén-2-ből indulunk ki, majd a bisz(acetoxi)vegyületet all. példa szerint elszappanosítjuk. A kitermelés 70,8 mg (az eiméleti 41,9 %-a). ÍR (film): 1600, 1660 cm"’. ló. példa 2-Aza-3-[l-tía-4-(2-oxazolin-2-i!)-bufil]-6-(3rt-hidroxi-4-mclil-6,7-tctrahidro-l-noncnil)-7a-hidroxi-biciklo[3.3.ü]oktén-2 A 10. példa eljárását alkalmazva 143,3 mg (0,3 millimól) 2-aza-3-( 1 -tia-4-karboxi-butil)-6-(3«-acetoxi-4-mctil-6,7-tetríihidro-1 - noncnil)-7«-acetoxi-biciklo[3.3.0]oktén-2-bői indulunk ki, majd a bisz(ncctoxi)vegyületet all. példa szerint elszappanosítjuk. A kitermelés 60 mg (az elméleti 47,8 %-a). ÍR (film): 1600, 1660 cm"1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
