191357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin és prosztaciklin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 191 357 4 A (11) általános képletű kiindulási anyagokként tekintetbe jöhetnek mindazon prosztaglandinok és prosztaciklinek, amelyek az Rí csoportra vezethetők vissza és az 1-helyzetben COORi2 csoportot tartalmaznak (R12 például hidrogénatomot, tri( I—4 szénatomos)alkil-szilii- vág; 1-6 szénatomos alkilcsoportöt jelent. Előnyös (III) általános képletű aminok a Az-N-heterociklusokká való ciklizáláshoz az öttagú gyűrűt tartalmazó sor számára az etanol-amin, 2-amino-propanol, 2-metil-2-amino-propanol, trisz(hidroxi-mctil)-metil-amin, o-amino-fenol, ciszteamin, 1,2-etilén-diamin, o-fenilén-diamin, l-amino-2-metil-amino-etán, l-amino-2-fenil-amino- vagy 2-benzil-amino-etán, és a hattagú gyűrűt tartalmazó sor számára a 3-amino-propanol, 2,3,3-trimetil-3-amino-l-propanol, 3-aminb-propántiol, 1,3-diamino-propánok, illetve a (III) általános képletű 1,3-diamino-propánok, ahol Y jelentése a fentiekben megadott, amennyiben név szerint nem említettük meg azokat. A p az (I) általános képletű A2-heterociklusok gyűrűnagyságát határozza meg. így például p = 0 esetén Az-oxazolinok, Az-tiazolinok és Az-imidazolinok. p = 1 esetén 5,6-dihidro-4-H-1,3-oxazinok, 5,6-dihidro-4H-l,3-tiazinok és tetrahidropirimidinek keletkeznek. Szerves foszfinokként vagy foszfóniumsókként jön tekintetbe az [(Ri3)3P+-0-R14]Cl04_ CF3S03“, Cl", Br“ vagy J“ és az (Ri3)2P-R14, ahol R13 árucsoportot (fenil-, a- vagy /3-naftaIin-, előnyösen fenilcsoport), aralkilcsoportot (7—10 szénatomszámmal a fentebb már megadottak szerint), alkilcsoportot (1-6 szénatomszámmal), cikloalkilcsoportot (5—7 szénatomszámmal), O-arilcsoportot (fenil-, a- vagy /3-naftil-, előnyösen fenilcsoport), O-alkilcsoportot (1-6 szénatomszámmal) és di-(Ci.4)alkiI-amino-csoportot (előnyösen dimetil-amino-csoport), illetve a Í(C6Hs)3P+-0-P+(C6H5)3]2CF3S03“, U(CH3)2N]3P+-0-P+[N(CH3)2]3}2CF3S03-, illetve [(CH3)2N]3P+-C1C104-, azaz R14 = 0-P+(C6H5)3; 0P+[N(CH3)2]; Cl. Mivel a reakciósebesség a fent leírt sorrendben csökken, az (Ri3)3P csoportban az R13 arilcsoport, előnyösen a fenilcsoport a legrcakcióképesebb. Ezért előnyben részesített reagensek a következők: (C6Hs)3P-CC14, C6H5P-C2C16, [(C6H5)3P+-0-P+(C6Hs)3]2CF3S03- ílletve a [(C6H5)3P+-CI]C1-; I(C6Hs)3P+ —BrJBr“ ; [(C6Hs)3P+-J]J-; (C6H5)2P-C1 vagy polimer aromás foszfinok, melyekben triaril-foszfinok egy polimer mátrixhoz kémiailag vannak kötve. Elektrofil komponensekként polihalogénezett alifás, aromás szénhidrogéneket és karbonilvegyületeket használunk, mint CCI4 (tctraklór-mctán), CBrCI3 (bróm-triklór-metán), CBr2CI2 (dibróm-diklór-metán), CClBr3 (klór-tribróm-metán), C6H5-CC13 (benzo-triklorid), CClj-CO—CC13 (hexaklór-aceton), CCl3-CH3 (triklór-acetonitril), CCl3-CHO (triklór-acetaldehid) és hasonlókat, de előnyösen CCl4-l; azoészterekként R,,OOC-N=N-COOR11 általános képletű vegyületeket használunk, ahol R„ jelentése metil-, etil-, izopropil-, triklór-etil-csoport, előnyösen metil-, etilcsoport. Tercier aminokként például trimetil-amint, trietil-amint, tri-n-propil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-aminl, diciklohcxil-ctil-nmint, benzii-dimctil-ainint, piridint, lutidint, kollidinl, 2-dimclil-amino-piridint, 4-dimetil-amino-piridint, kinolint, 1,4-diazobiciklo[4.3.0]non-5-ént (DBN), 1,8-diazo-biciklo-[5.4.0]undec-7-ént (DBU), I,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt (DABCO), előnyösen trictil-amint és piridint használunk. A reakciót protonmentes vízmentes oldószerben vagy oldószerkeverékben, mint tetraklór-metánban, kloroformban, metilén-klóridban, benzolban, toluolban, dictil-éterben, tetrahidrofuránban, ctil-acetátban, acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy szulfolánban, előnyösen acetonitrilben, piridinben vagy dimetil-formnmidban hajtjuk végre. A reakciót -20 C cs 100 C, előnyösen 10 C és 30 ‘C között végezzük el. Célszerűen karboxil- vagy észtercsoportonként ekvivalens mennyiségű aminkomponenseket ( -hidroxi- és <y-mcrkapto-amin csftt-diamin) használunk. A tercier loszfint (előnyösen trifenil-foszíinl) és az. elektrofil reagenst (előnyösen tetraklór-mctánt és hexaklór-etánt) a karboxilcsoportra vonatkoztatva 2—5-szörös moláris feleslegben, előnyösen 3—4-szcres moláris ieleslegben alkalmazzuk. A foszfóniumsókból [például i(C6H5)3P+-0-I>+(C3H5)3]2CF3S03“} 2-3 ekvivalens szükséges. A tercier aminból (előnyösen trietil-amin) célszerűen szinten 2-5 ekvivalenst, előnyösen legalább 4 ekvivalenst használunk, a trietil-amin-felesleg ugyanis elősegíti a karbonsavak aminsóinak oldhatóságát. Mivel az (Ri3)3P triszubsztituált foszfinok (előnyösen trifenil-foszíin) és a halogénvegyületek (előnyösen tetraklór-metán) közötti reakció egész sor reakciótermék képződése mellett megy végbe (R. Appel, Angew. Chem. 87, 863 [1975] és az első reakciótermékek, például [(C6H5)3P+-CCl3]Cl“ optimálisak a ciklizálás számára, célszerűen a trifenil-foszfint oldatban (előnyösen acetonitrilben) lassan csepegtetjük a többi reakciótárs keverékéhez, hogy a kívánt (I) általános képletű proszfaglandinokat vagy prosztaciklincket magas kitermeléssel állítsuk elő. E vegyületek erősen inaktivált adszorbenseken, mint például alumínium-oxidon (IV—V aktivitású), vagy szilikagélen (melyhez 30—40 % vizet adtunk) kromatografálhatók, lehetőleg nyomás alkalmazása mellett, anélkül, hogy a kromatografálásná! az anyagok jelentősebb része lebomlana. A 30 47 759 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban közölt eljárás szerint R’COOH általános képletű szubsztituált karbonsavak (II) általános képletű aminok jelenlétében tercier foszfinokkal, különösen trifenil-foszfinnal, halogénvegyületek, különösen tetraklór-metán és tercier bázis, előnyösen trietil-amin vagy DBN, DBU jelenlétében, illetve [(C6Fl5)3P+-0—P+—(C6Hs)3]2CF3S03- reagenssel a már említett 2-szubsztituált Az-oxizolinokká, Az-imidazolinokká, illetve 5,6-dihidro-4H-l,3-oxazinokká, 5,6-dihidro-4H-tiazinokká vagy tetrahidropirimidinckké alakíthatók át. Eközben izolálható közbenső termékekként mindig képződnek még nem ciklizált 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
